核苷酸類似物優(yōu)化治療中的若干問題

   導(dǎo)讀：核苷（酸）類似物治療。這種藥物功能主要是抗病毒，提高免疫及恢復(fù)肝功。慢性乙型肝炎的治療越來越趨于長療程，而長期核苷類似物抗病毒的應(yīng)用必然會發(fā)生病毒變異和耐藥，好在目前核苷類似物抗病毒藥物的品種日漸增多，給臨床醫(yī)生更多的選擇。但不同核苷類似物序貫抗病毒的結(jié)果可能導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生，給后續(xù)治療帶來無盡的麻煩。

　　核苷（酸）類似物優(yōu)化治療中的若干問題

　　1. 基線評價(jià)指標(biāo)：

　　啟動治療時患者的療效評價(jià)指標(biāo)，與優(yōu)化選擇治療對象或治療時機(jī)有關(guān)，主要是HBV DNA和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。目前國內(nèi)臨床基本采用國產(chǎn)試劑實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法檢測HBV DNA，其檢查范圍是500~5.0×10^7 IU/ml。一般認(rèn)為，比國際公認(rèn)檢測方法低1~2 lg IU/ml。本共識中所提出的HBV DNA臨界值均為國產(chǎn)試劑檢測水平。

　　2. 早期應(yīng)答評價(jià)指標(biāo)：

　　治療一段時間（通常為12~24周）的療效評價(jià)指標(biāo)，又稱優(yōu)化治療評價(jià)指標(biāo)，與是否調(diào)整治療方案有關(guān)，主要指HBV DNA。

　　3. 早期應(yīng)答時間：

　　是指評價(jià)早期應(yīng)答的治療時間，又稱優(yōu)化治療時間節(jié)點(diǎn)，一般是治療后12~24周，但可根據(jù)使用的藥物不同適當(dāng)提前或推后。

　　4. 應(yīng)答不佳評價(jià)及指標(biāo)：

　　應(yīng)答不佳是指患者經(jīng)治療一段時間后評價(jià)指標(biāo)有應(yīng)答但不能達(dá)到完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。已有研究結(jié)果提示，早期病毒學(xué)應(yīng)答不佳患者繼續(xù)原方案治療后1年和2年的遠(yuǎn)期療效下降，耐藥發(fā)生率升高。在優(yōu)化治療中，應(yīng)答不佳一般是指患者經(jīng)至少24周治療后仍血清HBV DNA≥500 IU/ml，此時應(yīng)當(dāng)考慮優(yōu)化聯(lián)合治療。

　　5. 療效預(yù)測和優(yōu)化治療的相關(guān)性：

　　CHB 需要長期抗病毒治療，特別是核苷（酸）類似物治療的患者。大量研究證實(shí)，早期抗病毒治療的病毒學(xué)應(yīng)答與長期抗病毒治療的效果具有相關(guān)性。 一般來說，早期病毒學(xué)應(yīng)答好的患者長期療效也好。反之，耐藥發(fā)生率升高，甚至治療失敗。

　　因此，早期治療不能取得病毒學(xué)應(yīng)答的患者有必要及時調(diào)整治療方案，即應(yīng)當(dāng)實(shí)施優(yōu)化治療。目前建議聯(lián)合兩種耐藥位點(diǎn)不同的藥物治療，如拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯，但臨床確切療效尚需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。相信國內(nèi)正在進(jìn)行的拉米夫定和替比夫定優(yōu)化治療的研究結(jié)果將給出答案。

　　6. 優(yōu)化治療過程中的監(jiān)測和隨訪：

　　無論是優(yōu)化治療后的單藥治療還是優(yōu)化聯(lián)合治療過程中，都應(yīng)對患者定期監(jiān)測和隨訪，間隔時間一般為3個月，一旦發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，并經(jīng)重復(fù)檢測后確認(rèn)，應(yīng)再次調(diào)整優(yōu)化治療方案。

　　因此，優(yōu)化治療貫穿于整個治療過程中，可對治療方案進(jìn)行多次優(yōu)化和調(diào)整。

　　7. 實(shí)施優(yōu)化治療時應(yīng)考慮的其他問題：

　　在優(yōu)化藥物選擇時，除考慮療效之外，還應(yīng)該考慮藥物的價(jià)格及藥物的效價(jià)比，只有最適合的才是最好的藥物。另外，還應(yīng)考慮藥物的不良反應(yīng)和安全性。

　　一般來說，批準(zhǔn)臨床應(yīng)用時間越長的藥物，積累的臨床經(jīng)驗(yàn)越多，對安全性的評價(jià)相對更可靠；單藥治療比聯(lián)合多種藥物治療的安全性更高。對老年人、有肝硬化及其他合并癥患者的用藥安全性更應(yīng)慎重考慮。

　　8. 優(yōu)化治療中的妊娠安全性：

　　對育齡女性尤其是擬近期生育的女性患者，應(yīng)考慮選擇妊娠安全性較高的藥物，盡量避免或減少早期應(yīng)答不佳和需要聯(lián)合用藥的患者比例。

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　　文章作者：上海長海醫(yī)院感染科 萬謨彬
　　復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科 翁心華
　　文章來源：《中華傳染病雜志》2012;7;30(7):387-390

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