丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)正常的慢性丙型肝炎病毒感染的研究進展

        丙型肝炎病毒（HCV）感染極易慢性化，研究表明，約有20%～30%的HCV慢性感染患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)正常，臨床癥狀缺失或非常輕微。所謂ALT持續(xù)性正常，即為在6個月內(nèi)間斷1個月以上復(fù)查3次，ALT均在正常范圍以內(nèi)。對于此類患者是否進行抗病毒治療一直存在爭議[1-3]。現(xiàn)就ALT持續(xù)性正常HCV感染的自然病史、肝臟病理變化、病毒載量、免疫反應(yīng)和抗病毒療效的研究進展進行概述。
    1. 自然病史：Persico等[4]收集37例無臨床癥狀、抗-HCV抗體陽性且ALT持續(xù)正常1年的患者進行隨訪研究。血清中HCV RNA陽性者35例，陰性者2例；12例患者感染時間明確，平均為10.8年。隨訪時間為5年，期間3例患者脫訪，脫訪前最后一次ALT檢測結(jié)果均正常。隨訪第2年2例、第3年4例、第4年1例患者出現(xiàn)ALT升高，對這些患者給予干擾素抗病毒治療。隨訪開始前肝組織病理變化的HAI（Ishak標準）平均值為10，其中3例患者肝組織無病理變化，2例HCV RNA陰性，1例HCV RNA陽性。隨訪結(jié)束時，ALT始終正常者，HAI無明顯變化；而7例ALT升高者，干擾素治療后，1例患者達到持續(xù)性病毒應(yīng)答（即治療結(jié)束后6個月時HCV RNA仍為陰性），ALT轉(zhuǎn)為正常，其病理變化由輕度肝炎轉(zhuǎn)為輕微肝炎，其他6例患者無應(yīng)答，5例隨訪結(jié)束時肝組織病理變化無改變，1例患者進展為肝硬化。患者血清中HCV RNA隨訪開始時的平均值為8.06×104拷貝/ml，5年隨訪結(jié)束時為9.04×104拷貝/ml，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果顯示ALT持續(xù)正常的HCV慢性感染者總體預(yù)后良好，但其中約20%的患者可出現(xiàn)ALT升高，這部分患者肝臟的病理變化可能會不斷進展，甚至形成肝硬化。因此，對ALT正常的HCV慢性感染患者有必要進行定期隨訪。Martinot-Peignoux等[5]對135例抗-HCV抗體陽性且ALT持續(xù)正常的患者進行了隨訪觀察，平均隨訪時間為（3.6±2.3）年。108例患者隨訪開始時進行了肝活體組織檢查，24例于3.5年后進行第2次肝穿刺。135例患者中94例HCV RNA陽性，41例為陰性，RNA陰、陽患者的流行病學(xué)特征無差別。隨訪過程中，HCV RNA陰性者的ALT始終正常，也未出現(xiàn)RNA陽轉(zhuǎn)；RNA陽性者均未出現(xiàn)RNA陰轉(zhuǎn)，其中21例（22%）出現(xiàn)ALT升高。24例2次肝穿刺活體組織檢查結(jié)果顯示，肝組織病理變化無明顯改變。Rumi等[6]報道2例ALT持續(xù)正常HCV慢性感染患者，分別在8年和15年后出現(xiàn)ALT超過10倍正常值以上，2例患者ALT升高時間均超過16周，ALT升高后4個月和18個月時進行肝活體組織檢查，結(jié)果顯示肝臟的炎癥活動度由輕度進展為重度，且出現(xiàn)門靜脈區(qū)分隔性纖維化，提示即使ALT長時間正常的HCV慢性感染患者仍有可能發(fā)生ALT大幅度升高，且肝臟的病理變化迅速發(fā)展。
    2. 病理變化：Shiffman等[2]對95例ALT持續(xù)正常或升高HCV慢性感染者的肝臟病理變化進行了對比研究。患者的抗-HCV抗體和HCV RNA均為陽性。其中ALT升高者58例，ALT正常者37例，兩組的年齡、性別、種族、病毒載量和基因型均無明顯差異。肝活體組織檢查結(jié)果顯示：ALT升高組肝臟炎癥Knodell Score均值為5.3±0.1，纖維化分值為1.6±0.2，而ALT正常組分別為4.2±0.1和0.7±0.2，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。ALT正常組中肝組織病理變化嚴重者（包括橋樣纖維化和肝硬化）僅4例（11.4%）,而ALT升高組為22例（37.9%）,差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。相反，輕微病理變化者（僅有匯管區(qū)炎癥，沒有片狀壞死和纖維化）在ALT正常組占40.0%，在ALT升高組為19.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ALT正常組的病理變化較升高組明顯輕，但ALT正常組中仍有少數(shù)患者表現(xiàn)為較嚴重或嚴重的肝組織學(xué)病理變化，應(yīng)引起重視。Puoti等[7]報道了159例ALT持續(xù)正常患者肝臟病理變化，結(jié)果顯示17%的患者肝組織學(xué)正常，34%患者僅有輕微慢性肝炎表現(xiàn)，44%的患者有輕度的慢性肝炎，4%的患者有中重度肝炎表現(xiàn)，1%的患者有肝硬化。
    3. 免疫反應(yīng)：Rico等[8]對ALT持續(xù)正常與升高HCV慢性感染者肝臟內(nèi)及外周血CD4+ T細胞的反應(yīng)特征進行了對照研究。42例患者，排除肝硬化、其他肝病和人類免疫缺陷病毒感染。其中ALT持續(xù)正常患者18例，ALT升高者24例。兩組間性別、已知感染時間、感染的危險因素、肝臟和血清中的病毒載量和基因型無差別，而年齡、ALT值和肝組織病理變化分級及分期積分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果ALT正常組肝臟內(nèi)CD4+ T細胞數(shù)量明顯少于ALT升高組，且肝內(nèi)和外周血中NS3特異性T細胞增殖反應(yīng)的陽性率亦低（分別為17%、33%和17%、38%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義），CD4+ T細胞體外經(jīng)特異性抗原刺激后產(chǎn)生γ干擾素的能力亦低。提示ALT正常慢性HCV感染者肝臟病理變化輕可能與特異性CD4+ T細胞反應(yīng)低下有關(guān)。
    4. 抗病毒治療：Serfaty等[9]報道，單用α干擾素300MU，3次/周，療程6個月，治療10例ALT持續(xù)正常的HCV慢性感染者。結(jié)果2例患者治療結(jié)束時HCV RNA檢測不到；在1年的隨訪中，6例患者出現(xiàn)ALT升高；7例患者2次肝活體組織檢查顯示病理變化無改善。認為單用干擾素治療對持續(xù)ALT正常的慢性HCV感染者基本無效。Shiffman等[2]報道95例HCV慢性感染患者，其中ALT持續(xù)正常者35例，ALT升高者60例，兩組的年齡、性別、種族、病毒載量及基因型無明顯差別。治療方案為干擾素600MU，1次/d，3個月后改為3次/周，療程12個月；或干擾素600MU，3次/周，18個月。結(jié)果兩種治療方案及ALT正常與升高者之間的療效基本相同，隨訪結(jié)束時病毒應(yīng)答率分別為6.3%、9.5%、12.1%和7.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義,認為ALT正常者的抗病毒療效與升高者基本相同。Zenzem等[10]報道聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a）與病毒唑聯(lián)合治療ALT持續(xù)正常HCV慢性感染者的國際多中心、隨機、對照研究結(jié)果。491例患者，212例采用Peg-IFNα-2a 180μg/周，病毒唑800mg/d，治療24周；210例患者采用上述藥物劑量治療48周；69例患者未接受治療。所有患者隨訪至72周。三組的年齡、性別、體重、基因型及病毒載量無明顯差異。三組總體的持續(xù)病毒應(yīng)答率分別為30%、52%和0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在基因1型患者中，治療24周和48周的持續(xù)病毒應(yīng)答率分別為13%和40%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；非基因1型（基因2和3型）患者的持續(xù)病毒應(yīng)答率為72%和78%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。作者建議基因1型治療48周，基因2型和3型治療24周。同時發(fā)現(xiàn)，Peg-IFNα-2a與病毒唑聯(lián)合治療持續(xù)ALT正常的HCV慢性感染患者的療效與以往對ALT升高的慢性HCV感染患者的多中心的研究結(jié)果類似。建議將ALT正常的HCV慢性感染患者列作PEG-IFNα-2a聯(lián)合病毒唑抗病毒治療的對象。