恩替卡韋治療104例乙型肝炎肝硬化研究

    導(dǎo)讀：有臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)恩替卡韋治療104例乙型肝炎肝硬化患者96周的療效進(jìn)行觀察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者療效顯著，可延緩及阻止肝硬化患者的疾病進(jìn)展。通過恩替卡韋早期強(qiáng)效抑制HBV DNA復(fù)制，使HBV DNA持續(xù)處于低水平，有助于減輕乙型肝炎肝硬化患者肝臟炎癥及纖維化程度，延緩及阻止肝硬化的繼續(xù)進(jìn)展。

    資料與方法 

    1. 對(duì)象：選擇2006年6月至2007年6月就診于長(zhǎng)春市中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科的104例乙型肝炎肝硬化患者，給予恩替卡韋治療。患者診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部患者口服恩替卡韋0.5mg/d，連續(xù)口服96周時(shí)總結(jié)臨床療效。 

    2. 檢測(cè)方法：（1）血清甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒標(biāo)志物檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購(gòu)自上�？迫A生物工程股份有限公司。（2）肝功能生物化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：采用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀，試劑購(gòu)自美國(guó)貝克曼公司。（3）HBV DNA定量檢測(cè)：采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測(cè)血清中HBV DNA含量。最低檢測(cè)下限為1.0×103拷貝/ml。試劑盒購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安公司。（4）HBV基因型檢測(cè)：采用PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法，試劑盒購(gòu)自由廣州藍(lán)星生物科技開發(fā)公司。 

    結(jié) 果 

    1. 一般資料：104例乙型肝炎肝硬化患者平均發(fā)病年齡（41.5±10.6）歲，男性77例，女性27例，HBeAg陽(yáng)性72例，HBeAg陰性32例。有37例乙型肝炎肝硬化患者治療前、后行肝組織學(xué)檢查，患者平均年齡（38.8±8.1）歲，男性26例，女性11例，HBeAg陽(yáng)性24例。 
    
    2. 恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者96周療效：HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性患者治療至4周時(shí)HBV DNA水平均明顯下降，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)HBV DNA水平進(jìn)行性下降，至96周時(shí)平均下降幅度分別達(dá)到5.0log10及5.3log10，HBV DNA未檢出率分別達(dá)到97.2%及100%；ALT復(fù)常率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸升高，治療至96周時(shí)分別達(dá)到75%及93.8%；72例HBeAg陽(yáng)性患者治療96周時(shí)HBeAg消失率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為33.3%及13.9%。

    
    3 不同程度乙型肝炎肝硬化患者恩替卡韋治療96周后的疾病進(jìn)展?fàn)顩r：104例肝硬化患者Child-Pugh評(píng)分：Child-Pugh A級(jí)患者31例（29.8%），Child-Pugh B級(jí)患者52例（50%），Child-Pugh C級(jí)21例（20.2%）。Child-Pugh C級(jí)者有2例（9.5%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，Child-Pugh B級(jí)者有1例（1.9%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，Child-Pugh A級(jí)者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，全部患者在抗病毒治療96周內(nèi)均無(wú)肝癌發(fā)生。 
    
    4. 恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者的不良反應(yīng)：恩替卡韋治療期間未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腎功能損傷，僅有1例患者出現(xiàn)ALT的再次升高，無(wú)患者因不良反應(yīng)而停止治療。 

    討 論 

    目前已有多項(xiàng)研究表明，乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展及預(yù)后與體內(nèi)血清HBV DNA載量、HBeAg和HBsAg持續(xù)陽(yáng)性、ALT持續(xù)升高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒及合并HCV/HIV感染等多因素密切相關(guān)，而其中血清HBV DNA載量是最重要的因素。由于病毒持續(xù)復(fù)制, 肝細(xì)胞炎癥不能得到控制, 而逐漸形成肝纖維化，最終發(fā)展成肝硬化。因此，抗病毒治療，抑制HBV DNA的復(fù)制對(duì)延緩乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展，減少病死率至關(guān)重要。 

    本研究結(jié)果顯示，104例乙型肝炎肝硬化患者用恩替卡韋長(zhǎng)期治療，能快速抑制病毒復(fù)制、改善肝功能，13.9%患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。調(diào)查了104例乙型肝炎肝硬化患者的HBV基因亞型的流行特征，以C基因亞型為主，與我國(guó)不同地區(qū)調(diào)查的基因型分布狀況基本一致，提示盡管亞洲及中國(guó)大陸以B、C兩個(gè)亞型為主，但在已發(fā)生肝硬化的患者群中，C基因亞型比例更高，占絕大多數(shù)。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)C基因亞型患者疾病進(jìn)展的比例高于其他基因亞型。 

    本研究中，我們對(duì)37例乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝組織學(xué)情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示70.3%的患者肝臟組織學(xué)得到明顯改善，以及恩替卡韋抗病毒治療96周時(shí)肝組織學(xué)改善狀況，發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化患者治療前HBV DNA水平與Knodell HAI評(píng)分呈正相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者96周血清HBV DNA下降水平與Knodell HAI評(píng)分下降水平呈正相關(guān)。提示持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答與肝臟的組織學(xué)改善有顯著的相關(guān)性，抗病毒治療HBV DNA下降幅度越大，肝組織學(xué)評(píng)分水平下降越多，肝組織學(xué)得到明顯改善。因此，通過早期強(qiáng)效抑制HBV DNA復(fù)制，使HBV DNA持續(xù)處于低水平，有助于減輕乙型肝炎肝硬化患者肝臟炎癥及纖維化程度，延緩及阻止肝硬化的繼續(xù)進(jìn)展。 

    總之，恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者療效顯著，且抗病毒治療96周后可使已經(jīng)發(fā)生肝硬化患者的Knodell HAI評(píng)分明顯下降，延緩和阻止肝硬化患者的疾病進(jìn)展。 

    本文參考來(lái)源：《中華肝臟病雜志》2010年第18卷第2期,P109-112. 徐嚴(yán) 王江濱 徐杰 焦健 張永貴 季尚瑋 趙平 郭宏華 李巖 周長(zhǎng)玉  《恩替卡韋治療104例乙型肝炎肝硬化患者96周的療效觀察》

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