慢性乙型肝炎抗病毒治療當(dāng)前熱點(diǎn)問題有哪些?

來源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/6/30 11:38:00

編者按由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和《中華肝臟病雜志》編輯委員會(huì)主辦的“第六屆全國(guó)肝臟疾病臨床學(xué)術(shù)大會(huì)暨第二屆中國(guó)—印度尼西亞肝病峰會(huì)”于2008年5月8日至10在重慶召開。在為期3天的會(huì)議中,5月10日上午進(jìn)行的慢性乙型肝炎抗病毒治療熱點(diǎn)問題討論會(huì)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),反響強(qiáng)烈。以下就爭(zhēng)鳴的熱點(diǎn)問題報(bào)道如下。

    任紅:自1991年干擾素上市,到2007年替比夫定上市,慢性乙肝治療在最近10余年間取得了顯著突破。

    盡管乙肝抗病毒治療已經(jīng)取得很大進(jìn)展,但仍有一些問題有待解決。目前臨床上有3個(gè)熱點(diǎn)問題:一是優(yōu)化治療策略;二是耐藥,即耐藥管理時(shí)間點(diǎn)的選擇;三是HBsAg轉(zhuǎn)陰是否可以作為乙肝治療目標(biāo),HBsAg定量檢測(cè)是否可以作為抗病毒治療過程中預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)。


    問題1. 運(yùn)用路線圖是否可增加療效、降低耐藥發(fā)生率,從而達(dá)到優(yōu)化治療的目標(biāo)?

    萬謨彬:抗乙肝治療路線圖的基本思路由Keeffe教授提出:即在治療早期(12周和24周)應(yīng)對(duì)治療應(yīng)答進(jìn)行評(píng)價(jià),并依據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果來調(diào)整治療方案。路線圖是一個(gè)熱點(diǎn)話題,但不是一個(gè)新的概念。例如早在2004年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)丙肝治療的推薦意見就是路線圖運(yùn)用的典范:若聚乙二醇干擾素治療基因1型丙型肝炎12周HCV RNA下降至<50 IU/ml,則繼續(xù)治療至48周,停藥后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率可達(dá)80%左右;如果12周HCV RNA下降<2 log10 IU/ml,則繼續(xù)治療,SVR率僅為5%。因此,可以根椐早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)抗HCV治療方案進(jìn)行調(diào)整。參考丙肝治療經(jīng)驗(yàn),我們可以設(shè)計(jì)慢性乙肝治療的路線圖。

    竇曉光:現(xiàn)在有一種說法認(rèn)為,如果某種藥物療效好、耐藥發(fā)生率低就不需要路線圖的管理,這種說法正確嗎?

    萬謨彬:目前沒有療效越用越好、療效越用越強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的藥物。任何核苷(酸)類似物以及干擾素都需要在治療過程中進(jìn)行管理。

    侯金林:衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺院士提出了慢性病治療的“3P”醫(yī)療模式,即預(yù)防、預(yù)測(cè)和個(gè)體化治療模式。這個(gè)模式對(duì)慢性乙肝的治療也是適合的,即采用慢乙肝治療路線圖可預(yù)測(cè)療效及耐藥情況,并通過及時(shí)調(diào)整治療方案預(yù)防耐藥的發(fā)生,從而實(shí)現(xiàn)治療方案?jìng)€(gè)體化,有效、長(zhǎng)期抗病毒治療的目的。

    王貴強(qiáng):路線圖不單純是療效預(yù)測(cè),還涉及到患者的依從性。每位醫(yī)師都在通過管理和監(jiān)測(cè)來提高療效,減少耐藥的發(fā)生。路線圖的概念很好,但后續(xù)治療方案還需進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持,比如替比夫定24周療效欠佳的患者可加用阿德福韋酯治療。

    萬謨彬:我接受路線圖的概念。我認(rèn)為應(yīng)該像指南一樣將路線圖與臨床實(shí)踐相結(jié)合。某些人認(rèn)為,藥物的耐藥發(fā)生率低,就不需要路線圖管理,我認(rèn)為恰恰相反,因?yàn)槟承┧幬锏牡湍退幇l(fā)生率恰好是根據(jù)路線圖獲得的。根據(jù)路線圖,針對(duì)應(yīng)答情況有如下方案可供參考:療效好的繼續(xù)治療; 療效不理想的可聯(lián)用不同類型的藥物治療或增加劑量。

    問題2. 核苷(酸)類似物臨床耐藥管理時(shí)間點(diǎn)是否需要“前移”?

    侯金林:過去對(duì)于耐藥檢測(cè)沒有共識(shí),對(duì)耐藥的管理很被動(dòng),我認(rèn)為目前應(yīng)將處理模式轉(zhuǎn)成以預(yù)測(cè)為主的主動(dòng)模式。現(xiàn)在流行的“搶先治療”概念就是這個(gè)含意,即耐藥尚未出現(xiàn),在病毒下降不理想時(shí)就開始針對(duì)耐藥進(jìn)行處理,而24周是一個(gè)重要的拐點(diǎn)。另外,關(guān)于一開始即采用聯(lián)合治療還是選擇強(qiáng)效藥物的單藥治療還存在爭(zhēng)議,臨床還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),尤其需要設(shè)計(jì)公平的研究數(shù)據(jù)。我認(rèn)為討論這個(gè)問題的前提是開展頭對(duì)頭公平臨床試驗(yàn),直接比較各種藥物的HBV DNA抑制情況和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

    王貴強(qiáng):耐藥機(jī)制主要包括選擇性耐藥和誘導(dǎo)性耐藥。核苷(酸)類似物治療乙肝方面以選擇性耐藥為主。我支持耐藥管理時(shí)間點(diǎn)前移的觀點(diǎn)。耐藥管理就是要及時(shí)捕捉到HBV DNA 突破并給予及時(shí)處理,而不要等到已發(fā)生生化學(xué)突破時(shí)再補(bǔ)救。

    既往的研究表明,拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)用雖不能提高療效,但可顯著降低耐藥發(fā)生率。從耐藥角度看,初始聯(lián)合治療可能是一種很好的選擇。目前初步的研究數(shù)據(jù)表明,初始聯(lián)合治療可以降低耐藥發(fā)生率,但還缺乏充分的大樣本資料。此外,經(jīng)濟(jì)因素也限制了很多患者初始選用聯(lián)合治療。

    萬謨彬:初始聯(lián)合治療可能將耐藥發(fā)生率進(jìn)一步降低。有研究表明,拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療4年,耐藥發(fā)生率<3%。對(duì)于耐藥治療的時(shí)機(jī),我認(rèn)為出現(xiàn)生化學(xué)突破時(shí)再予處理效果往往不好,應(yīng)提前到出現(xiàn)HBV DNA突破,甚至可以再提前到HBV DNA未充分應(yīng)答時(shí)。因此,耐藥監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)前移是可行的,耐藥可能性大時(shí)就要采取措施。與耐藥相比,更應(yīng)強(qiáng)調(diào)藥物的有效性。如果能做到強(qiáng)效抗病毒,縮短療程,耐藥的發(fā)生率自然會(huì)降低,這才是根本的解決之道。

    竇曉光:我也同意各位專家的意見。如果有條件,耐藥監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)可以前移,同時(shí)避免單藥序貫治療。

    王宇明:耐藥時(shí)間點(diǎn)前移很好,也很需要,但更重要的是時(shí)機(jī)。Anna Lok認(rèn)為HBV DNA比ALT重要。臨床上我們常見到ALT升高之時(shí)也正是HBV DNA開始下降之時(shí)。因此確認(rèn)是否是真性ALT增高很重要。目前,早期檢測(cè)耐藥有體外和體內(nèi)兩種方法。但基因耐藥很難檢測(cè)。此外,耐藥的影響因素也比較多,如患者自身因素、藥物有效濃度、宿主免疫應(yīng)答等。

    問題3. 是否應(yīng)把HBsAg陰轉(zhuǎn)作為一個(gè)治療目標(biāo),將HBsAg定量檢測(cè)作為預(yù)測(cè)療效的常規(guī)方法?

    王貴強(qiáng):HBsAg轉(zhuǎn)陰需要一個(gè)長(zhǎng)期過程。自然史研究結(jié)果顯示,50歲以上的患者40%會(huì)發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陰。但HBsAg轉(zhuǎn)陰能否作為治療目標(biāo)尚需進(jìn)一步討論,在亞洲患者中HBsAg基因是最易整合到宿主基因中的,只要肝細(xì)胞復(fù)制就會(huì)有HBsAg的持續(xù)表達(dá),很難清除,因此目前將HBsAg轉(zhuǎn)陰作為治療目標(biāo)還不現(xiàn)實(shí)。

    竇曉光:不贊成將HBsAg陰轉(zhuǎn)作為治療目標(biāo)。HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換才是機(jī)體免疫功能恢復(fù)和機(jī)體痊愈的指標(biāo)。即便要定,也應(yīng)將HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為治療目標(biāo)。HBsAg定量檢測(cè)是可行的,適合在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中進(jìn)行。

    萬謨彬:病毒學(xué)應(yīng)答是必須達(dá)到的治療目標(biāo),免疫學(xué)應(yīng)答則是更高的治療目標(biāo)。當(dāng)前我們應(yīng)該力保最低目標(biāo),力爭(zhēng)更高目標(biāo)。干擾素治療只有療程規(guī)定而沒有停藥標(biāo)準(zhǔn),而核苷(酸)類似物只有停藥標(biāo)準(zhǔn)卻沒有明確療程。

    侯金林:要想將HBsAg作為預(yù)測(cè)指標(biāo)還需要做很多研究。A或D基因型的HBV感染者HBsAg清除率高,而我國(guó)患者以感染B或C基因型HBV為主,因此HBsAg清除率低。

    總結(jié)

     任紅:通過此次爭(zhēng)鳴我們可以看出,采用“路線圖”可提高療效,預(yù)測(cè)耐藥的產(chǎn)生并及時(shí)調(diào)整治療方案。耐藥管理時(shí)間點(diǎn)前移,即出現(xiàn)HBV DNA突破前就及時(shí)處理可有效降低臨床耐藥的發(fā)生。對(duì)慢性乙型肝炎的治療應(yīng)兼顧病毒學(xué)應(yīng)答和免疫學(xué)應(yīng)答(如HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換),但目前將HBsAg作為預(yù)測(cè)指標(biāo)尚不成熟,同時(shí)由于現(xiàn)有藥物的HBsAg陰轉(zhuǎn)率很低,故作為治療目標(biāo)也是不現(xiàn)實(shí)的。

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