口服抗病毒藥物在HBV攜帶孕婦中的應(yīng)用策略

來(lái)源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2012/5/10 5:25:00

    在現(xiàn)階段為什么會(huì)提出對(duì)于HBV攜帶的孕婦應(yīng)用口服核苷（酸）類藥物來(lái)阻斷母嬰垂直傳播呢？一方面，大量研究結(jié)果顯示在聯(lián)合免疫阻斷HBV母嬰傳播失敗的主要原因中，孕婦高病毒載量是一個(gè)非常重要的原因。另一方面，隨著口服抗病毒藥物如拉米夫定和替比夫定（在國(guó)外還有替諾福韋酯）在臨床上應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，其安全性特別是在孕婦方面的安全性越來(lái)越得到證實(shí)。加之應(yīng)用口服抗病毒藥物阻斷HBV母嬰垂直傳播的探索性研究越來(lái)越多，是我們不得不認(rèn)真對(duì)待和制訂口服抗病藥物在孕婦HBV攜帶者中的應(yīng)用規(guī)范。

    1．孕婦妊娠末期高病毒載量是導(dǎo)致HBV母嬰垂直傳播的主要原因：在近年來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)，妊娠末期孕婦血清中HBV DNA載量與其所生新生兒HBV感染密切相關(guān)。盡管采取了聯(lián)合免疫阻斷，孕婦病毒載量越高，新生兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)性越大。對(duì)于HBV攜帶的孕婦，我們應(yīng)該關(guān)注孕婦和胎兒兩方面，一方面要注意孕婦是否發(fā)病和及時(shí)治療，同時(shí)還要防止新生兒被感染。盡管新生兒免疫預(yù)防無(wú)法完全阻斷垂直傳播，但新生兒乙型肝炎疫苗和HBIG聯(lián)合免疫阻斷，可使圍產(chǎn)期感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)降低80%～95%。近年來(lái)的一些研究結(jié)果顯示，母親HBV DNA<108拷貝/ml者聯(lián)合免疫阻斷成功率>90%，如果妊娠末期血清HBV DNA≥l0^7IU/ml (10^8拷貝/ml)，HBV母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。若母親HBV DNA≥10^8拷貝/ml，垂直傳播率仍有8.5%。

    我國(guó)第四軍醫(yī)大學(xué)邵教授2011年報(bào)告了214例母親HBsAg陽(yáng)性新生兒HBV感染情況，結(jié)果顯示聯(lián)合阻斷失敗率僅僅為4.7% (10/214)，值得注意的是阻斷失敗的新生兒其母親HBV DNA均為高水平。

    最近美國(guó)加州學(xué)者報(bào)告，如果不采取聯(lián)合阻斷的措施，90%的HBsAg陽(yáng)性母親所生的新生兒可以感染HBV，而兒童則會(huì)降至20%～30%，成人僅僅<5%。母嬰傳播主要發(fā)生在生產(chǎn)時(shí)，因?yàn)镠BV的傳播可以在生后被阻斷。阻斷的失敗率一般為3%～7%，失敗的主要原因也是孕婦高病毒載量(HBV DNA>10^8拷貝/ml)。但對(duì)于高病毒載量的孕婦是否給予抗病治療尚未達(dá)成共識(shí)。

    2．口服抗病毒藥物可以降低高病毒載量孕婦的HBV母嬰垂直傳播：目前口服抗病毒藥物在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)超過(guò)了10年，隨著應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)和應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，在孕婦體內(nèi)的安全性越來(lái)越得到證實(shí)。在高病毒載量的孕婦口服拉米夫定等抗病毒藥物是否更提高阻斷的成功率方面尚有爭(zhēng)論，但阻斷失敗者均為高病毒載量的孕婦這一點(diǎn)已經(jīng)成為共識(shí)。接下來(lái)的問(wèn)題是高病毒載量的孕婦口服拉米夫定或替比夫定能在1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)將病毒降至低水平嗎？停藥后會(huì)給孕婦帶來(lái)疾病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)嗎？孕婦發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加嗎？會(huì)給后續(xù)治療帶來(lái)困難嗎？回答是肯定的。給孕婦應(yīng)用口服抗病毒藥物不單單是為了治療乙型肝炎發(fā)作，還用于阻斷HBV攜帶孕婦的母嬰垂直傳播，這方面的研究已經(jīng)取得了比較好的結(jié)果。

    最近的一項(xiàng)應(yīng)用拉米夫定對(duì)7例高病毒載量HBV攜帶狀態(tài)的孕婦進(jìn)行母嬰傳播阻斷的前瞻性研究結(jié)果顯示，在妊娠32～36周開(kāi)始口服拉米夫定，8周后有71% (5/7)病毒降至<4 log10拷貝/ml以下，其中43%(3/7) HBV DNA水平在檢測(cè)限以下。同時(shí)母親和新生兒未出現(xiàn)任何與拉米夫定相關(guān)的不良反應(yīng)；該研究組認(rèn)為對(duì)于高病毒載量的HBV攜帶孕婦在妊娠末期口服拉米夫定可以使病毒載量明顯降低，且對(duì)孕婦和新生兒沒(méi)有任何不良反應(yīng)。當(dāng)然該項(xiàng)研究的病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大例數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。

    另外一項(xiàng)對(duì)HBV攜帶孕婦及妊娠期間ALT升高的孕婦應(yīng)用拉米夫定的系統(tǒng)分析顯示，對(duì)于HBVDNA>7 log10 IU/ml孕婦攜帶者口服拉米夫定或替比夫定即可以降低母嬰傳播率，對(duì)于妊娠期間ALT升高的孕婦還可以防止肝衰竭的發(fā)生。但文章也強(qiáng)調(diào)多數(shù)研究的病例數(shù)相對(duì)較少，同時(shí)對(duì)于新生兒觀察的時(shí)間相對(duì)較短。因此，關(guān)于HBV攜帶的孕婦應(yīng)用核苷酸類藥物阻斷問(wèn)題的有效性和安全性仍需要大樣本長(zhǎng)期觀察研究。

    總之，在HBV攜帶的孕婦母嬰傳播阻斷仍存在很多問(wèn)題，我們也始終會(huì)面臨很多挑戰(zhàn)。HBV攜帶的孕婦是否需要應(yīng)用口服抗病毒藥物來(lái)降低母嬰垂直傳播仍然需要進(jìn)一步的研究和觀察。對(duì)于高病毒載量的孕婦，特別是有肝炎活動(dòng)可能者，應(yīng)用抗病毒藥物后，如果病毒在短期內(nèi)可以降到一定的水平，即可以預(yù)防孕婦肝炎的發(fā)作，也可以降低新生兒HBV的感染率，作為聯(lián)合免疫阻斷的補(bǔ)充還是值得推薦的。同時(shí)，拉米夫定和替比夫定在孕婦應(yīng)用的安全性，也越來(lái)越得到證實(shí)。相信通過(guò)廣大醫(yī)務(wù)人員的努力，通過(guò)孕婦HBsAg篩查及新生兒聯(lián)合免疫阻斷，最終將徹底控制HBV的慢性感染。

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