恩替卡韋(entecavir)治療慢性乙型肝炎的臨床研究

　　全世界乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性者約3.5億，主要分布于亞洲？非洲和拉丁美洲地區。我國HBsAg（+）者約有1.2億，其中3000萬為慢性乙肝患者。10%～30%的慢性乙肝患者經10～30年可發展為肝硬化，約1%～5%的患者經20～40年會發展為肝癌。據統計，全球每年約有80萬人死于HBV感染相關性疾病，占疾病死亡原因的第9位。HBsAg（+）的母親可以通過垂直傳播使嬰兒感染HBV，其中90%以上成為慢性HBsAg攜帶者，從而嚴重影響下一代的健康。因此，有效治療慢性乙肝？降低HBV感染率是我們的當務之急。

　　研究證明，HBV的持續存在和不斷復制是導致病情進展的關鍵因素。因此，抗HBV是治療慢性乙肝的主要手段，即清除或持久抑制HBV的復制；從而減輕或終止肝臟炎癥？壞死和纖維化病變；阻止病變向肝功能失代償？肝硬化？肝功能衰竭和肝癌發展。

　　抗HBV治療的常用有效藥物有干擾素？核苷類似物及其他抗病毒藥物如苦參素等。其中，核苷類似物因其結構簡單，易于修飾？改造及化學合成，抗病毒作用強而迅速？不良反應少？適應證較廣？服用方便等優點，得以迅速發展和廣泛應用，新的抗HBV核苷類似物也日益增多。

　　恩替卡韋�烢TV　為環氧羥碳脫氧鳥苷，具有較強的抗HBV作用，也可抑制拉米夫定引起的YMDD變異病毒株感染。在體外應用HBV DNA轉染的HepG2 2.2.15細胞作藥敏試驗，結果該藥抗HBV作用最強。恩替卡韋？拉米夫定？泛昔洛韋抑制HBV的半數有效濃度（EC50）分別為0.00375 μmol/L?0.116 μmol/L?≥100 μmol/L。在土撥鼠肝炎病毒�焀HV　感染的土撥鼠動物模型，口服恩替卡韋0.1 mg/kg.d　共12周，血清WHV轉陰。以后，每周口服0.1 mg/kg，血清WHV仍維持陰性。恩替卡韋還可減少肝癌的發生�，F將有關臨床研究資料作一簡單的綜述。

　　恩替卡韋通過腎臟排泄。ETV-032是一項在健康成人和肝臟受損患者（Child-Pugh分級為B或C級）中進行的開放？非隨機性I期研究。單次口服恩替卡韋 1.0 mg的藥代動力學結果（表1）顯示，恩替卡韋在健康成人和肝臟中？重度損傷患者之間的藥代動力學指標相似。肝臟中？重度損傷患者應用恩替卡韋無需調整劑量。

　　1.對HBeAg��+　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-022是一項在715例HBeAg��+　慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究。所有患者均未用過核苷類似物治療（既往的核苷類似物治療期不超過12周）？HBeAg��+　?HBV DNA>3 MEq/ml（bDNA方法）？ALT1.3～10×ULN。患者按照1:1的比例隨機接受恩替卡韋 0.5 mg qd 或拉米夫定�烲VD　 100 mg qd治療48周。結果�煴�2　顯示，恩替卡韋可有效治療HBeAg��+　慢性乙肝患者。治療48周的組織學改善率？HBV DNA陰轉率？ALT復常率可分別達到72%?69%?78%，均明顯高于拉米夫定；HBeAg血清轉換率為21%，與拉米夫定相比有增高的趨勢，但未達到統計學差異。

　　2.對HBeAg��-　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-027是一項在648例未用過核苷類似物治療的HBeAg��-　/抗-HBe��+　慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究�；颊甙凑�1∶1的比例隨機接受恩替卡韋 0.5 mg qd 或拉米夫定100 mg qd治療48周。結果�煴�3　顯示，恩替卡韋可以有效治療HBeAg��-　/抗-HBe��+　的慢性乙肝患者。治療48周后的組織學改善率？HBV DNA陰轉率分別為70%?91%，均顯著高于拉米夫定。

　　3.對拉米夫定治療無效HBeAg��+　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-026是一項在 286例拉米夫定治療無效患者（用藥期間仍有持續的病毒血癥，其中85%的患者伴有YMDD變異）中進行的隨機？對照？雙盲？多中心Ⅲ期臨床研究。所有患者均為HBeAg��+　?HBV DNA >3 MEq/ml�焍DNA方法　?ALT為1.3～10×ULN，按1∶1隨機應用恩替卡韋1.0 mg/d或拉米夫定100 mg/d治療48周。結果（表4）顯示，拉米夫定治療無效的HBeAg （+）慢性乙肝患者，改用恩替卡韋治療48周在組織學？病毒學？生化應答方面均明顯優于繼續應用拉米夫定；HBeAg陰轉率也明顯高于繼續應用拉米夫定組，但HBeAg血清轉換率在兩組間無差異。應用恩替卡韋治療期間的ALT 反跳率不到1%，可能與治療期間未發生病毒耐藥有關。

　　用可以穩定表達HBV野生株和拉米夫定耐藥變異株（包括四種變異模式：L180M+M204V，V173L+L180M+M204V，M204I和L180M+M204I）的5種細胞系進行體外實驗表明，恩替卡韋對拉米夫定耐藥變異株的敏感性均低于野生株，下降程度在不同細胞系間各不相同；恩替卡韋對M204I突變病毒株的敏感性下降最明顯��471倍　，對其他變異病毒株的敏感性下降程度在37～164倍間。因此，恩替卡韋對拉米夫定耐藥變異株的抗病毒活性降低，對不同突變病毒株的抗病毒活性降低程度不同。

　　綜合上述體外實驗結果�煻魈婵�韋對拉米夫定治療引起的不同突變病毒株的敏感性有不同程度的下降，但恩替卡韋臨床研究顯示，對于拉米夫定治療無效（包括YMDD變異）的患者，恩替卡韋的療效明顯優于拉米夫定，因此，對此類患者不宜繼續應用拉米夫定，而應改用恩替卡韋1.0 mg/d治療。

　　4.恩替卡韋治療慢性乙肝的療效不受基線ALT水平影響

　　II期臨床研究提示，基線ALT水平不影響恩替卡韋的療效。這一點在709例 HBeAg ��+　而未用過核苷類似物治療的慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究（ETV-022）中得到驗證。

　　表5是比較不同基線ALT水平對病毒學應答的影響�？梢钥闯觯�恩替卡韋獲得的病毒學應答不受基線 ALT水平的影響；這一點是與其他抗病毒藥如α干擾素？拉米夫定？阿德福韋等的不同之處，為基線 ALT低水平的患者帶來了希望。

　　三？安全性

　　未用過核苷類似物治療（ETV-022）和拉米夫定治療無效（ETV-026）的 HBeAg ��+　慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究，恩替卡韋的劑量分別為0.5 mg/d?1.0 mg/d;療程分別為62周和63周。治療期間ALT再次升高和因不良事件需中止治療的發生率，拉米夫定治療組均高于恩替卡韋治療組。應用恩替卡韋常見的不良事件均為輕至中度，主要為頭痛？上呼吸道感染？咳嗽？鼻咽炎？乏力？上腹痛。恩替卡韋和拉米夫定的安全性比較見表6。

　　慢性乙肝患者對恩替卡韋兩種治療劑量（0.5 mg/d?1.0 mg/d）的耐受性均良好；恩替卡韋治療期間不良事件的發生率與拉米夫定相似，因不良事件須中止用藥的發生率少于拉米夫定。但我們還須關注的是停止恩替卡韋延長療程后，不良事件的發生情況和停止治療后病情變化及持續療效。

　　四？恩替卡韋的適應證和用法

　　恩替卡韋作為抑制HBV復制的核苷類似物，治療的適應證為HBV DNA ��+　及HBeAg��+　或��-　的成年慢性乙肝活動期患者和對拉米夫定治療無效（包括YMDD變異耐藥）的患者。劑量為0.5 mg/d（野生株感染）或1.0 mg/d（突變株感染），適宜療程待定。

　　五？恩替卡韋治療過程

　　中的病毒變異問題

　　在用恩替卡韋0.5 mg/d治療48周的 432例 ��219 HBeAg+�� 213 HBeAg-　既往未用過核苷類似物治療的患者中，無一例出現恩替卡韋耐藥突變株。在用恩替卡韋1.0 mg/d治療48周的 172例拉米夫定耐藥患者中，臨床上有10例��5.8%　患者出現恩替卡韋耐藥，變異位點為rt184?rt202?rt250。可以說，只有在感染拉米夫定耐藥突變病毒株的患者中才會出現恩替卡韋耐藥表型；但并非所有的恩替卡韋相關的基因突變均會產生臨床病毒學反跳或體外耐藥表型。因此，對從未用核苷類似物的慢性乙肝患者，用恩替卡韋治療48周無耐藥變異出現；在拉米夫定耐藥變異病毒株感染患者中，用恩替卡韋治療48周的耐藥率為 5.8%，也明顯低于拉米夫定。進一步研究表明，rt184�� rt202 和rt250突變的發生，限制了恩替卡韋與HBV多聚酶的結合，這是發生耐藥的可能機制。''''''''

　　六？小結

　　恩替卡韋的研究仍在臨床Ⅲ期階段。目前的結果提示：恩替卡韋不但可以有效治療HBeAg��+　或��-　慢性乙肝患者，而且對拉米夫定治療無效？包括YMDD變異患者仍然有效；但兩種患者應用的口服劑量分別為0.5 mg/d和1.0 mg/d，但療程尚未確定�；颊呖梢园踩�耐受兩種劑量的恩替卡韋。應用恩替卡韋治療48周后，恩替卡韋引起的病毒突變，只發生在感染了拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低（5.8%）。

　　包括拉米夫定？阿德福韋和恩替卡韋在內的核苷類似物的研究方向將是：最佳療程應為多久？采取哪些指標作為合理的停藥指標？停藥后肝炎加重的發生率和程度如何？長期治療的安全性如何？延長療程后還會有哪些突變類型？是否影響療效？變異后有無合適的替代藥物？與其他抗HBV藥應如何交替（或序貫）和聯合治療等。