重視利巴韋林在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應(yīng)用

來源：《中華肝臟病雜志》作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/2/27 16:42:00

重視利巴韋林在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應(yīng)用

謝堯李明慧

【關(guān)鍵詞】肝炎，丙型，慢性；利巴韋林；干擾素

The importance of using ribavirin in treating chronic hepatitis C XIE Yao, LI Ming-hui.

【Key words】 Hepatitis C, chronic; Ribavirin; Interferon

【First author’s address】 First Department of Hepatitis, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China

Email: xieyao@public.bta.net.cn

當(dāng)前干擾素是對慢性丙型肝炎治療有確切抗丙型肝炎病毒（HCV）作用的藥物，但單獨使用普通干擾素治療，僅有16%～20%的患者取得持續(xù)病毒應(yīng)答（sustained virologic response, SVR）[1]，雖然開發(fā)的聚乙二醇化干擾素克服了普通干擾素存在的皮下注射后快速吸收、血清濃度波動大、系統(tǒng)分布廣、腎臟清除率高和血清半衰期短，使得抗病毒程度不充分等缺陷，但也只能將SVR提高到30%～42%[2，3]，即使增加聚乙二醇化干擾素的劑量也難以顯著提高應(yīng)答率。

利巴韋林是1970年合成的一個鳥嘌呤類似物，有抗RNA和DNA病毒的活性，但在HCV的抗病毒治療，僅能使不到一半的患者有降丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶作用，即使延長治療時間，對HCV也無清除作用。1998年完成的4個大型隨機對照的臨床結(jié)果表明，利巴韋林與干擾素的聯(lián)合應(yīng)用，無論是對初治患者還是干擾素治療后復(fù)發(fā)患者的再治療，可顯著提高抗HCV治療的療效。雖然利巴韋林與干擾素聯(lián)合治療時，對病毒動力學(xué)改變的第一相和第二相無作用，但確可減輕干擾素應(yīng)用間歇期病毒水平的反彈，這一作用與血液利巴韋林的濃度和半衰期相關(guān)，有報道，當(dāng)血液濃度達(dá)到15μmol/L時，即使對基因1型的高病毒載量者也能達(dá)到90%的SVR[4]。

在干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV的治療中，利巴韋林作用的可能機制為：(1)細(xì)胞內(nèi)磷酸化的利巴韋林產(chǎn)物可輕度的抑制HCV NS5B RNA多聚酶的活性。(2)作為病毒的誘變劑，導(dǎo)致病毒基因組的編碼錯誤，降低感染性病毒的產(chǎn)生。(3)抑制宿主次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥苷池的耗竭，影響病毒RNA的合成。(4)更主要的是利巴韋林有免疫調(diào)節(jié)作用，能使病毒免疫應(yīng)答從Th2型轉(zhuǎn)向Th1型，增加Th1型細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素2、干擾素γ）和腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，抑制諸如抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒一類的體液免疫應(yīng)答，從而增加宿主T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，增加病毒感染細(xì)胞的清除，這是利巴韋林提高抗HCV治療SVR的主要機制。

干擾素聯(lián)合利巴韋林治療可對干擾素初治者、復(fù)發(fā)者和無應(yīng)答者再治療慢性丙型肝炎無持續(xù)應(yīng)答的危險性分別降低26%、33%和11%，并有助于組織學(xué)的改善[6]。雖然普通干擾素治療慢性丙型肝炎的SVR僅有16%～20%，但聯(lián)合利巴韋林的應(yīng)用可將療效提高至35%～40%。利巴韋林僅輕度提高治療結(jié)束時的病毒應(yīng)答率，但可將SVR提高1倍。有研究顯示，單用聚乙二醇化干擾素、普通干擾素＋利巴韋林和聚乙二醇化干擾素＋利巴韋林抗HCV治療結(jié)束時的病毒應(yīng)答率分別為59%、52%和69%,對總體患者，聚乙二醇化干擾素α-2a＋利巴韋林的持續(xù)應(yīng)答率最高(56%),普通干擾素＋利巴韋林（44%）高于聚乙二醇化干擾素單藥治療（29%）。對基因1型高病毒載量者，普通干擾素＋利巴韋林治療的SVR（33%）也顯著高于聚乙二醇化干擾素單藥治療（13%）[6]。結(jié)果提示，利巴韋林主要增加持續(xù)應(yīng)答率，降低治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)。因此不能以治療結(jié)束時的病毒應(yīng)答率情況而懷疑利巴韋林的作用。對于普通干擾素的治療，特別是聚乙二醇化干擾素的治療，無論是從經(jīng)濟(jì)學(xué)和療效考慮應(yīng)注重聯(lián)合使用利巴韋林。而對于慢性丙型肝炎患者的普通干擾素抗病毒治療，更應(yīng)聯(lián)合利巴韋林治療。

利巴韋林對治療過程中病毒的動力學(xué)變化是HCV基因型依賴的，干擾素和利巴韋林的協(xié)同抗病毒作用主要體現(xiàn)在基因1型患者。對基因1型患者，高劑量利巴韋林的治療可獲得最大的SVR，標(biāo)準(zhǔn)聚乙二醇化干擾素用量和48周療程的條件下，利巴韋林的應(yīng)用劑量與SVR正相關(guān)，而對基因2、3型則未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，標(biāo)準(zhǔn)劑量的和低劑量的利巴韋林，不影響SVR[7]。因此，對基因1型HCV的抗病毒治療,利巴韋林的用量應(yīng)進(jìn)行個體化原則。聚乙二醇化干擾素＋利巴韋林的抗HCV治療中指出對基因1型，體重<75kg者，利巴韋林的用量為1000mg/d，體重>75kg者，利巴韋林用量為1200mg/d[6]。而歐洲的意見為體重<65kg為800mg/d，65～85kg為1000mg/d，>85kg為1200mg/d。美國的推薦意見為，與聚乙二醇化干擾素聯(lián)合治療，利巴韋林的固定用量為800mg/d，那是出于對利巴韋林的不良反應(yīng)考慮。中國慢性丙型肝炎患者的HCV基因型，約80%為基因1型，但尚無中國慢性丙型肝炎患者的利巴韋林用量推薦意見。

利巴韋林的應(yīng)用存在一定的不良反應(yīng)，有些患者難以完成整個療程。利巴韋林的主要不良反應(yīng)在于紅細(xì)胞缺乏脫磷酸化的酶，造成利巴韋林磷酸鹽在紅細(xì)胞內(nèi)堆積，抑制三磷酸腺苷依賴性的物質(zhì)利用，影響細(xì)胞的氧化呼吸，通過血管外融血，縮短紅細(xì)胞的半衰期，造成可逆性的溶血性貧血。這種不良反應(yīng)的發(fā)生有很大的個體差異，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生，需要根據(jù)HCV基因型、治療過程中病毒載量的動力學(xué)變化，進(jìn)行利巴韋林用量的選擇和劑量調(diào)整。有研究顯示，即使在聚乙二醇化干擾素+利巴韋林治療24周獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，停止利巴韋林的治療將顯著增加治療過程中病毒的反彈和治療結(jié)束后病毒的復(fù)發(fā)率，因此，在治療過程中，切不可因不良反應(yīng)的發(fā)生而斷然停止利巴韋林的治療，應(yīng)根據(jù)患者的不良反應(yīng)的程度，在不影響療效的基礎(chǔ)上對患者進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚恚駝t將顯著降低抗病毒療效。對因不良反應(yīng)的發(fā)生而需要調(diào)整利巴韋林劑量者，最好在患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答以后再進(jìn)行減量，在20周后降低利巴韋林用量將不影響SVR的發(fā)生，但應(yīng)當(dāng)全程治療[8]。

由于利巴韋林的聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高普通干擾素或聚乙二醇化干擾素抗HCV治療的療效，不論從經(jīng)濟(jì)學(xué)和療效考慮應(yīng)注重利巴韋林與干擾素的聯(lián)合使用，但應(yīng)根據(jù)HCV基因型、患者體重進(jìn)行利巴韋林劑量選擇，而對其不良反應(yīng)的發(fā)生的處理可根據(jù)治療過程中病毒的應(yīng)答情況進(jìn)行劑量調(diào)整，完成整個療程，以期獲得SVR的最大幾率。

參考文獻(xiàn)

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