    9月18日，由長澳藥業(yè)自主研發(fā)的抗病毒性乙型肝炎新藥美他卡韋腸溶膠囊通過SFDA臨床審批，標志著中國獨立自主研發(fā)新藥進入一個新階段。可以說懸在乙型肝炎患者頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍也即將被撼動。
    乙型肝炎(hepatitis B)，簡稱乙肝，是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝臟病變?yōu)橹鞑⒖梢鸲喾N器官損害的傳染性疾病。全球每年有超過50萬人死于原發(fā)性肝癌，而其中多達80%的原發(fā)性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4億名慢性乙肝患者中，有75%生活在亞洲，而我國是乙肝發(fā)病率最高的國家。最新數(shù)據(jù)顯示，我國每年因肝病死亡的人數(shù)接近50萬，給社會造成的損失高達1000億元。在我國這樣一個肝病大國，針對乙肝的有效藥物抗病毒性乙型肝炎新藥美他卡韋腸溶膠囊的出現(xiàn)注定會被大多數(shù)人所關(guān)注。
    市場，期待英雄
    當(dāng)前市場上常用的抗乙肝藥物有哪些呢？
    歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》中指出“治療乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。如果乙肝病毒能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學(xué)活動性、肝硬化發(fā)生危險、肝癌發(fā)生危險均降低，治療乙肝的目的就達到了。然而，由于共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）存在于受感染的肝細胞核中，HBV感染不能完全被清除。”
    目前用于慢性乙肝治療的藥物主要包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物。治療HBV感染的核苷類似物有三類：L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似物（恩替卡韋）和開環(huán)磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋）。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準用于治療乙型肝炎。
    我國應(yīng)用的抗乙型肝炎病毒藥物主要是：α-干擾素為代表的常規(guī)干擾素和以拉米夫定為代表的核苷類似物，但絕大多數(shù)的抗病毒西藥因有嚴重的“耐藥”和“反跳”現(xiàn)象，所以只能是“曇花一現(xiàn)”。
    目前已經(jīng)上市且應(yīng)用最廣泛的核苷類似物是葛蘭素威康的新藥賀普丁，藥品名為拉米夫定。拉米夫定是葛蘭素公司開發(fā)出的世界上第一種有效的口服抗肝炎藥，1999年在中國上市，2000年在全球銷售高達23億英鎊，而中國的銷售達到了4億元人民幣。
    拉米夫定在HBV感染細胞和正常細胞內(nèi)代謝經(jīng)磷酸化生成其磷酸鹽，磷酸鹽對HBV聚合酶及逆轉(zhuǎn)錄酶具有抑制作用，從而抑制病毒復(fù)制循環(huán)中的逆轉(zhuǎn)錄過程，同時又可與胞苷酸（LTP）競爭性摻入HBV DNA鏈中，終止DNA鏈的延伸，阻斷病毒DNA的合成。
    但是拉米夫定不抑制共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），因此停藥后易反跳，故需長期服藥；YMDD變異株產(chǎn)生是本品耐藥的主要原因，據(jù)III期臨床研究顯示，用本品治療1年后，從14%～32%的病例中檢測到Y(jié)MDD變異株。另外拉米夫定阻止病毒蛋白的表達作用弱，所以HBeAg轉(zhuǎn)陰率低。
    干擾素-α（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優(yōu)點是不存在耐藥，有潛在的免疫介導(dǎo)的抗HBV作用，從而使治療結(jié)束時HBV DNA保持陰性的患者有機會得到持久的病毒學(xué)應(yīng)答以及HBsAg消失。但是頻發(fā)的副作用和需要皮下注射是干擾素α的主要缺點。
    恩替卡韋和替諾福韋能強效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心將其用作一線單藥治療。但如果長期治療中發(fā)生明顯耐藥，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案，而且動物試驗表明恩替卡韋有潛在的致癌活性。
    阿德福韋療效差于替諾福韋，耐藥發(fā)生率高，價格更貴。替比夫定能強效抑制HBVDNA，但是其對病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測到病毒的患者中，病毒耐藥發(fā)生率高。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高。
    對每例患者來說有幾種不同的治療選擇，理性選擇一線和二線藥物有時很困難。干擾素與核苷類似物各自的優(yōu)點、副作用以及是否方便使用都會影響到醫(yī)生及患者在治療時對藥物的選擇。
    聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合拉米夫定的治療方案顯示出治療中較高的應(yīng)答率，但持續(xù)應(yīng)答率并不高。而耐藥率最低、最強效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，經(jīng)常作為單藥治療的首選。但是，恩替卡韋和替諾福韋的遠期（5～10年）療效、安全性和耐受性目前尚不清楚。
    無論應(yīng)用什么藥物，最理想的是持續(xù)將HBV DNA抑制至檢測不到水平（實時PCR法）。
    到底會不會有一種藥，可以基于一個全新的作用機制，給乙肝病患者帶來新的希望呢？我們相信，疾病終究會屈服于良藥。
　　
出世，誰與爭鋒
針對抗乙肝藥物現(xiàn)存的種種弊端，長澳藥業(yè)研發(fā)了美他卡韋腸溶膠囊。
美他卡韋腸溶膠囊作為一種新型的抗乙肝病毒藥物，結(jié)構(gòu)新穎，與拉米夫定有根本區(qū)別，并且有望克服“耐藥”及“停藥反跳”的缺陷，更為徹底地抑制乙肝病毒的生成。
美他卡韋是2，3-雙脫氧鳥苷（ddG）的衍生物。在2，3-雙脫氧核苷類藥物中，堿基為腺嘌呤、尿嘧啶以及胞嘧啶的藥物均已有上市銷售，唯獨沒有堿基為鳥嘌呤的ddG上市。這要歸因于ddG的理化性質(zhì)，ddG的水溶性很差，對溫度極其不穩(wěn)定，一般需要-20℃保存，在體內(nèi)也很容易降解掉，所以很難成為一種藥物。而美他卡韋作為ddG的衍生物，則具有對溫度相對穩(wěn)定的特點，同時在體內(nèi)的降解也比ddG溫和很多，并且藥效也與拉米夫定相當(dāng)。因此美他卡韋具有較ddG水溶性好及較穩(wěn)定的特點。
美他卡韋作為核苷類似物，作為ddG的前藥，在血漿內(nèi)迅速代謝為2，3,-雙脫氧鳥苷（ddG），繼而在細胞內(nèi)被磷酸化為活性三磷酸鹽ddGTP，通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭結(jié)合抑制DNA的復(fù)制，導(dǎo)致DNA鏈合成中止，從而抑制HBV-DNA復(fù)制過程。抑制的步驟包括：HBV多聚酶啟動、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄、HBV-DNA正鏈的延長。
其次，臨床前藥代動力學(xué)結(jié)果表明美他卡韋在肝臟濃度非常高，具有肝臟富集性，能夠在靶組織中形成較高濃度發(fā)揮抗病毒的治療效果，也因此能顯著降低起效濃度，從而降低其不良反應(yīng)，并且對肝損傷的不良作用也較弱。
而治療乙肝病毒的核苷類似物中，最常見而又比較共同的一個副作用是對骨髓具有抑制作用。獼猴長期毒性試驗結(jié)果表明，美他卡韋的骨髓抑制性作用較拉米夫定等同類藥物弱。
同時，藥效試驗結(jié)果顯示，美他卡韋的藥效活性與拉米夫定相當(dāng)，并且由于美他卡韋是一個更接近嘌呤結(jié)構(gòu)的鳥嘌呤核苷，因此，可能對于病毒YMDD變異株等耐藥病毒株亦具有抑制作用，在后續(xù)的研究中，我們相信，本品的更多優(yōu)勢將凸顯。
同類藥物拉米夫定對于環(huán)狀閉合DNA的合成沒有抑制作用，在乙肝病毒合成的通路中對病毒蛋白質(zhì)的翻譯過程沒有作用，而本品的藥效學(xué)試驗結(jié)果表明，美他卡韋很有可能在環(huán)狀DNA的形成過程中就已經(jīng)開始起效，從而根本抑制病毒的蛋白質(zhì)翻譯和DNA復(fù)制過程，不會產(chǎn)生停藥反跳現(xiàn)象。這對于抗乙肝藥物的遠期療效評價來說，無疑增強了醫(yī)患信心。
綜上，美他卡韋不僅有著可預(yù)期的令人滿意的藥效，更是克服了干擾素類藥物的療效一般耐受性差的缺陷，以及核苷類藥物長期治療的“耐藥”問題和“停藥反跳”現(xiàn)象，必將成為抗乙肝藥物市場上的新生力量。
經(jīng)過謹慎篩選，本品將在全國范圍內(nèi)開展臨床試驗，屆時將向廣大醫(yī)患和關(guān)注我國肝病治療事業(yè)的廣大人士展示該藥物的高安全性和高效性，我們相信，之前近八年的不懈努力和即將展開的更為嚴密的臨床研究，將把一個新生的抗乙肝良藥推向市場，從而給廣大乙肝病患者帶來新的福音，更把我國自主研發(fā)真正的一類新藥的發(fā)展推向新的階段，美他卡韋的市場前景將不可估量。
長澳醫(yī)藥科技公司是我國新興的以技術(shù)創(chuàng)新為先導(dǎo)的科技型企業(yè)，為國家高并的技術(shù)企業(yè)，開發(fā)中的新藥達幾十項之多，美他卡韋得到了國家十一五重大專項的支持，同時也得到了國家自然科學(xué)基金等的支持，擁有數(shù)項國際、國內(nèi)發(fā)明專利。長澳科技的多項新技術(shù)、新產(chǎn)品尋求國際國內(nèi)合作伙伴。

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