麥考酚鈉腸溶片(米芙)中國(guó)上市會(huì)紀(jì)要

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/6/4 11:22:00

——延長(zhǎng)移植物存活改善移植受者生活質(zhì)量

2009年4月25日，麥考酚鈉腸溶片（EC-MPS，米芙）中國(guó)上市會(huì)在北京召開(kāi)。大會(huì)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)主任委員陳實(shí)教授主持，中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)副主任委員、全軍器官移植專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員石炳毅教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科主任田野教授和馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院庫(kù)珀（Cooper）教授分別做了精彩演講。現(xiàn)將大會(huì)主要內(nèi)容精選如下，與您分享。

首先，Cooper教授從4個(gè)方面介紹了EC-MPS（麥考酚鈉腸溶片，米芙）在實(shí)體器官移植中的臨床應(yīng)用情況。

優(yōu)化麥考酚酸（MPA）保護(hù)是MPA的療效保證

研究表明，在腎移植患者中，由于血液、胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)及感染等導(dǎo)致嗎替麥考酚酯（MMF）減量或停藥的發(fā)生率分別為52.4%--59.0%和7.5%--14.1%。在腎移植術(shù)后1年，與未進(jìn)行劑量調(diào)整的嗎替麥考酚酯組患者相比，為避免藥物毒性或伴發(fā)感染而減量的嗎替麥考酚酯組患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著升高（23.3%比3.7%，P＜0.001），而3年移植物存活率則顯著降低（76.3%比88.3%，P=0.003）。

對(duì)美國(guó)腎臟資料系統(tǒng)（USRDS）的尸體腎移植受者注冊(cè)資料分析提示，與嗎替麥考酚酯停藥相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括移植后巨細(xì)胞病毒感染、受者年齡＞60歲及胃腸道并發(fā)癥等。其中，與無(wú)胃腸并發(fā)癥的患者相比，有胃腸并發(fā)癥者嗎替麥考酚酯停藥發(fā)生率顯著升高（21.3%比16.0%，P＜0.0001）；與因胃腸并發(fā)癥而停藥的患者相比，無(wú)胃腸并發(fā)癥的嗎替麥考酚酯組患者的4年移植物存活率顯著升高（87.1%比70.2%，P＜0.0001），且醫(yī)療費(fèi)用顯著降低（P=0.0042）。

由上可知，麥考酚酸減量可升高移植物急性排斥反應(yīng)和失功風(fēng)險(xiǎn)，胃腸不良反應(yīng)可增加醫(yī)療花費(fèi)。

米芙在腎移植中的應(yīng)用

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究表明，在移植12個(gè)月時(shí)，使用米芙和嗎替麥考酚酯的腎移植患者經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)（BPAR）、移植物失功和死亡的總體發(fā)生率分別為26.3%和28.1%，其中，單純BPAR和嚴(yán)重急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率分別為22.5%和24.3%與2.1%和9.8%。米芙與嗎替麥考酚酯的安全性和胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率相似，由于胃腸不良反應(yīng)而需進(jìn)行劑量調(diào)整的發(fā)生率分別為15.0%和19.5%。

在另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、隊(duì)列研究中，服用嗎替麥考酚酯的穩(wěn)定期腎移植患者被隨機(jī)分為米芙（720 mg，b.i.d）轉(zhuǎn)換治療組和嗎替麥考酚酯（1000 mg，b.i.d）維持治療組。在治療第3和12個(gè)月，米芙組和嗎替麥考酚酯組患者的胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率相似；但胃腸道不良反應(yīng)嚴(yán)重程度較基線升高程度，前者較后者降低（3月：0.15比0.20；12月：0.23比0.47）。盡管兩組總體感染發(fā)生率相似，但米芙組患者的嚴(yán)重感染人數(shù)顯著低于嗎替麥考酚酯組（8.8%比16.0%，P<0.05）。此外，兩組間具有相似的治療失敗率、BPAR和活檢證實(shí)的慢性排斥反應(yīng)（BPCR）。

上述研究提示，米芙（720 mg，b.i.d）與嗎替麥考酚酯（1000 mg，b.i.d）等效且安全性相當(dāng)，并具耐受性更優(yōu)的趨勢(shì)（更少的嚴(yán)重胃腸不良反應(yīng)）；嗎替麥考酚酯可安全地轉(zhuǎn)換為米芙。

米芙的藥代動(dòng)力學(xué)

與嗎替麥考酚酯相比，盡管米芙的血漿麥考酚酸峰濃度延后，但藥時(shí)曲線下面積（AUC）卻與前者相同，且隨著藥物劑量增加AUC亦呈線性增加；此外，米芙對(duì)次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）的半效抑制劑量（IC50）與嗎替麥考酚酯相同。

總之，與嗎替麥考酚酯相似，米芙可在體內(nèi)維持穩(wěn)定的麥考酚酸藥物暴露；口服劑量在180 mg--2160 mg之間時(shí)，米芙藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈線性關(guān)系；與腸溶劑型特征相一致，米芙的Tmax延遲；米芙具有與嗎替麥考酚酯相似、但不完全一致的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

米芙應(yīng)用結(jié)果報(bào)告

在一項(xiàng)單盲、多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究中，與嗎替麥考酚酯組患者相比，米芙組患者在一年內(nèi)需進(jìn)行兩次或以上劑量調(diào)整的發(fā)生率顯著降低（36.0%比42.1%，P=0.048）；自治療后105天開(kāi)始至1年時(shí)，米芙組患者需要調(diào)整劑量的天數(shù)均顯著低于嗎替麥考酚酯組。

一項(xiàng)回顧性研究比較了由于環(huán)孢素A（CsA）腎毒性而轉(zhuǎn)換至米芙和嗎替麥考酚酯治療的情況，結(jié)果表明，米芙治療組患者需進(jìn)行劑量調(diào)整和停藥的比率均顯著低于嗎替麥考酚酯。

在對(duì)3項(xiàng)為期12個(gè)月的開(kāi)放、多中心、前瞻性研究進(jìn)行的薈萃分析提示，在整個(gè)治療期間可維持使用高米芙治療劑量（＞90%推薦劑量），且很少發(fā)生由于米芙相關(guān)不良反應(yīng)或感染而需進(jìn)行劑量調(diào)整。

一項(xiàng)對(duì)1709例移植患者進(jìn)行的回顧性、多變量、病例校正的回顧分析結(jié)果表明，米芙治療組患者由于胃腸不良反應(yīng)所致的劑量調(diào)整和停藥的發(fā)生率較低；急性排斥反應(yīng)和活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)發(fā)生率亦均較低。

綜上所述，優(yōu)化的麥考酚酸保護(hù)是麥考酚酸（MPA）療效的保證；相當(dāng)一部分移植受者因胃腸不良反應(yīng)而無(wú)法達(dá)到所需嗎替麥考酚酯劑量；在腎移植患者中，麥考酚鈉的有效性和安全性均與嗎替麥考酚酯相當(dāng)；越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，使用麥考酚鈉的患者可達(dá)到更高麥考酚酸劑量。

石炳毅教授介紹了在中國(guó)早期腎移植受者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、雙模擬的平行對(duì)照研究，比較了麥考酚鈉與嗎替麥考酚酯的有效性和安全性。

研究設(shè)計(jì)

腎移植后24小時(shí)內(nèi)，300例患者被隨機(jī)分為麥考酚鈉（720 mg，b.i.d）與嗎替麥考酚酯（1 g，b.i.d）治療組。

以治療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的急性排斥反應(yīng)、移植腎失功或死亡的總患者比例為一級(jí)研究終點(diǎn)，以治療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)（包括臨床診斷、活檢證實(shí)）的患者比例等為二級(jí)研究終點(diǎn)。對(duì)所有患者隨訪半年。

研究結(jié)果

有效性

一級(jí)研究終點(diǎn) 在全分析集，6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)、移植腎失功或死亡的總患者比例在米芙組和嗎替麥考酚酯組分別為14.3%和20.3%（P＞0.05）。

二級(jí)研究終點(diǎn) 在全分析集，6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)、活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、治療的急性排斥反應(yīng)、移植腎失功和死亡的患者比例在米芙組和嗎替麥考酚酯組間的差異分別為-4.7%、1.4%、-5.5%、-0.6%和-0.5%（P＞0.05）。

安全性

米芙組與嗎替麥考酚酯組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相似（66.7%比66.0%)，但前者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于后者（15.6%比26.8%，）。

由上可知，在中國(guó)腎移植受者中，米芙與嗎替麥考酚酯等效，但前者在安全性和耐受性方面有一定優(yōu)勢(shì)。

田野教授與大家分享了米芙可顯著改善移植患者消化道癥狀和生活質(zhì)量的兩項(xiàng)臨床研究。

消化道癥狀和生活質(zhì)量改善研究

PROGIS研究

該研究為一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性前瞻臨床研究，納入177例由嗎替麥考酚酯轉(zhuǎn)換至麥考酚鈉（因胃腸道反應(yīng)）和101例維持性使用嗎替麥考酚酯（無(wú)胃腸道不良反應(yīng)）的腎移植受者，比較兩組間胃腸道癥狀評(píng)分（GSRS）、胃腸道生活質(zhì)量指數(shù)（GIQLI）和心理總體舒適指數(shù)（PGWBI）的差異。

結(jié)果表明，在基線水平時(shí)，轉(zhuǎn)換組評(píng)分顯著低于維持治療組；在隨訪過(guò)程中，轉(zhuǎn)換組的各項(xiàng)評(píng)分獲得改善。

myTIME研究

該研究為一項(xiàng)為期3個(gè)月的前瞻性、開(kāi)放、多中心研究，出現(xiàn)胃腸癥狀的嗎替麥考酚酯治療患者被轉(zhuǎn)換為等摩爾劑量麥考酚鈉。

結(jié)果表明，在隨訪期內(nèi)，患者的GSRS均可獲得持續(xù)改善。

上述兩項(xiàng)研究提示，當(dāng)出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)時(shí)，將嗎替麥考酚酯轉(zhuǎn)換至麥考酚鈉，可使患者胃腸道癥狀和生活質(zhì)量獲得顯著改善。

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