關(guān)于風(fēng)濕免疫科常用藥物與其他藥物的相互作用研究

    藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是一種藥物對另一種藥物在體內(nèi)的效應(yīng)產(chǎn)生影響，或兩者之間的相互影響，發(fā)生藥效學(xué)或者藥動學(xué)的改變，導(dǎo)致不良的、甚至致命的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)外對DDI的發(fā)生率缺乏相應(yīng)報(bào)道，而筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)藥物濫用的現(xiàn)象普遍，DDI發(fā)生率較高。風(fēng)濕性疾病是以類累積全身多系統(tǒng)多臟器的慢性疾病，患者需長期使用激素、免疫抑制劑、生物抑制劑等藥物，易并發(fā)普通細(xì)菌、結(jié)核、真菌或病毒感染，且易發(fā)生多種合并癥，這些特點(diǎn)決定了風(fēng)濕性疾病的治療常需要聯(lián)合用藥或復(fù)方用藥，而這也使得發(fā)生不良DDI的危險(xiǎn)性顯著增加。

    1 風(fēng)濕免疫科常用藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn) 
    藥物的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)是DDI的決定因素，掌握藥物的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)有助于推測可能的DDI，預(yù)防不良DDI的發(fā)生。風(fēng)濕免疫科常用藥物的藥物代謝、藥物毒理作用各有特點(diǎn)，如霉酚酸酯、來氟米特的活性代謝產(chǎn)物、所以非甾體抗炎藥（NSAIDs）的血漿蛋白結(jié)合率均超過90%，與其他藥物合用時能夠競爭結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致合用藥物的游離血濃度及不良反應(yīng)增高；風(fēng)濕科常用藥物中經(jīng)細(xì)胞色素CYP450酶系代謝的有NSAIDs（CYP3A家族，CYP2C9）、環(huán)磷酰胺（CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4等）、環(huán)孢素（CYP3A4）、他克莫司（CYP3A4）等，臨床用藥時應(yīng)留意CYP450酶系抑制劑或誘導(dǎo)劑對這些藥物代謝的影響；甲氨蝶呤部分在腸道被菌叢代謝，若聯(lián)用腸道殺菌劑可增強(qiáng)其毒性；硫唑嘌呤等嘌呤類化合物可經(jīng)黃嘌呤氧化酶和硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）滅活，任何抑制這2個酶的藥物都可以使嘌呤類藥物的毒性增加，如別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶，使硫唑嘌呤的毒性增加。另外，多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）也可影響藥物的代謝過程，P-gp是一種外排蛋白，分布于身體多種組織，其功能是防止機(jī)體對有害物質(zhì)的吸收和介導(dǎo)物質(zhì)的排除。環(huán)孢素、地塞米松、他克莫司都是P-gp的底物，紅霉素、伊曲康唑、維拉帕米、環(huán)孢素等可抑制P-gp增加機(jī)體對以上藥物的吸收；利福平是P-gp的誘導(dǎo)藥，可能使合用藥物的療效降低。

    2 風(fēng)濕免疫科常用藥物與其他藥物的DDI 
    2.1 風(fēng)濕免疫科常用藥物間的相互作用：NASIDs與環(huán)孢素：前列腺素E2可減輕環(huán)孢素對腎臟的損害，而NSAIDs抑制前列腺素的合成，可能增加環(huán)孢素的腎臟毒性。當(dāng)患者同時服用環(huán)孢素和NASIDs時，如果血清肌酐升高，除環(huán)孢素減量外，應(yīng)停用NASIDs。別嘌醇與硫唑嘌呤兩者聯(lián)用可能發(fā)生致命的不良反應(yīng)，別嘌醇為黃嘌呤氧化酶和TPMT抑制劑，可使硫唑嘌呤骨髓毒性增加，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。若兩藥必須合用，需極其謹(jǐn)慎，硫唑嘌呤的劑量至少降低1/4，同時，還應(yīng)密切監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。硫唑嘌呤與柳氮磺砒啶：柳氮磺吡啶可以抑制TPMT，加重硫唑嘌呤的骨髓抑制，兩者合用時應(yīng)密切監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑與環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺具有誘發(fā)膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑（依那西普或者英夫利西單抗）和環(huán)磷酰胺聯(lián)用使惡性實(shí)體瘤的發(fā)生率增加，但與環(huán)磷酰胺的最大劑量、持續(xù)時間、使用史均唔相關(guān)性，提示與單用環(huán)磷酰胺相比，TNF-α抑制劑與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用誘發(fā)癌癥的危險(xiǎn)性更高。依那西普與柳氮磺吡啶：兩者聯(lián)用有助于提高風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長期療效，但是可使白細(xì)胞減少的發(fā)生率增高（7.9%），因此兩者合用時應(yīng)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

    2.2 抗微生物藥與風(fēng)濕免疫科常用藥物的相互作用：抗結(jié)核藥：利福平能夠誘導(dǎo)多種CYP450酶，并可誘導(dǎo)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體中的P-gp和多耐藥相關(guān)蛋白-2，這2種蛋白可以通過腸道分泌作用排出藥物，而NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等均通過P450酶系統(tǒng)代謝，環(huán)孢素還可以通過P-gp排出體外。當(dāng)這些藥物與利福平合用時，應(yīng)留意其相互作用。利福平與糖皮質(zhì)激素合用可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素代謝加快，藥效下降。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，與利福平合用時，潑尼松龍的清除率增快45%。如果患者正在使用糖皮質(zhì)激素，需要加用利福平是，可在5 d內(nèi)將激素劑量調(diào)整為1.5倍，2周后最終調(diào)整為2倍，而停用利福平時可在5 d內(nèi)將激素劑量調(diào)整為0.75倍，2周后最終調(diào)整為0.5倍。環(huán)孢素與利福平聯(lián)用時，環(huán)孢素的劑量，應(yīng)增加3倍，停用利福平時，應(yīng)逐漸減少環(huán)孢素的劑量，以防環(huán)孢素的血藥濃度突然升高而發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。異煙肼是一種一線抗結(jié)核藥，單用異煙肼或聯(lián)合應(yīng)用異煙肼和利福平的患者加用對乙酰氨基酚后肝毒性發(fā)生率增加。服用異煙肼的患者應(yīng)限制使用對乙酰氨基酚。異煙肼與沙利度胺均可引起周圍神經(jīng)病變，兩者合用時藥物毒性增加，應(yīng)密切監(jiān)測是否出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的征象。

     抗真菌藥：兩性霉素B是一種廣譜抗真菌藥，毒性較大，尤其是腎毒性。與其他藥物的相互作用主要體現(xiàn)在藥效學(xué)的相互作用：當(dāng)與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時，兩者都能促進(jìn)鉀排泄，水鈉潴留，引起心臟不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)心臟擴(kuò)大和心力衰竭，若兩者合用應(yīng)監(jiān)測血鉀水平及心功能；與環(huán)孢素等腎毒性藥物合用也可使腎毒性相加，應(yīng)盡量避免。

    咪唑和三唑類抗真菌藥可以與多種經(jīng)由肝臟代謝的藥物發(fā)生相互作用，并可通過P-gp促進(jìn)環(huán)孢素排泄，抑制CYP3A4介導(dǎo)的環(huán)孢素的肝臟代謝，導(dǎo)致環(huán)孢素的濃度升高，合用時，應(yīng)監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度和腎功能，必要時降低環(huán)孢素的劑量。此外，此類抗真菌藥通過相同的作用機(jī)制，干擾環(huán)磷酰胺、他克莫司的代謝，使兩者的血藥濃度升高，毒性增加。有學(xué)者推薦合用伊曲康唑時，他克莫司的劑量以2 mg/d較為合適，但臨床用藥時個體差異大，仍需監(jiān)測用藥后的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整藥物劑量。其他抗病毒藥物更昔洛韋有骨髓抑制的不良反應(yīng)，應(yīng)盡量避免與硫唑嘌呤等具有骨髓抑制的藥物合用，若須合用，應(yīng)密切監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。大環(huán)內(nèi)脂類抗生素可以抑制CYP450酶系，干擾環(huán)孢素代謝，并可促進(jìn)其吸收，使環(huán)孢素血濃度增高，導(dǎo)致急性腎臟損害，其中以紅霉素最為明顯。因此，應(yīng)盡量避免紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與環(huán)孢素合用，若必須合用應(yīng)減少環(huán)孢素劑量，并密切監(jiān)測腎功能。

    2.3 抗凝藥與風(fēng)濕免疫科常用藥物的相互作用：華法林與血漿蛋白的結(jié)合率可高達(dá)98%~99%，NASIDs和來氟米特的活性代謝產(chǎn)物可與華法林競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，增加游離華法林的濃度，出血風(fēng)險(xiǎn)增大。抑制環(huán)氧合酶-1的NSAIDs可抑制血小板的激活，損傷胃黏膜，若同時合用華法林，胃出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。華法林在人肝內(nèi)主要由CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19及CYP1A2介導(dǎo)其羥化代謝。來氟米特的活性代謝產(chǎn)物和別嘌醇可抑制CYP2C9介導(dǎo)華法林代謝，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此華法林與上述藥物合用時應(yīng)主要調(diào)整劑量，增加監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的頻率，預(yù)防出血。硫唑嘌呤與華法林合用時，華法林的療效降低，兩藥合用時，需增加華法林的劑量，并增加對INR的監(jiān)測，相應(yīng)調(diào)整華法林的劑量。華法林和環(huán)孢素都經(jīng)CYP3A4代謝，對代謝的競爭作用可導(dǎo)致抗凝劑或環(huán)孢素的作用增加或降低，合用時應(yīng)監(jiān)測INR和環(huán)孢素血藥濃度，并根據(jù)情況調(diào)整藥物的劑量。

    在臨床工作中，我們必須對所用藥物的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)及Ddi充分了解，如果兩種藥物之間存在DDI且必須同時使用時，應(yīng)對藥物的劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，并密切監(jiān)測可能發(fā)生的并發(fā)癥，在保證藥物療效的同時將用藥風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

    以上文章參考文獻(xiàn)：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011年12月第15卷第12期  左曉霞 柴靜

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