柳氮磺吡啶在類風(fēng)濕中的應(yīng)用分析

   導(dǎo)讀：柳氮磺吡啶(SASP)作為一種慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARD)被廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)多年。本文對其藥理學(xué)、臨床療效、不良反應(yīng)及其影響因素的研究進(jìn)展作一綜述，以便為臨床應(yīng)用提供參考。

　　1、SASP的藥物代謝動力學(xué)

　　SASP由磺胺吡啶（sP）和5-氨基水楊酸（5-ASA）兩部分通過偶氮鍵結(jié)合而成。其吸收個體差異較大，口服后約10%~30%SASP從小腸吸收。未吸收SASP到達(dá)大腸后被細(xì)菌偶氮還原酶裂解為SP和5-ASA。約90%SP從大腸吸收。而5-ASA僅有20%-30%被吸收，未吸收部分經(jīng)大便排出。吸收的SASP部分在肝臟代謝為sP和5-ASA，剩余SASP以原型從小便排出。sP在肝臟經(jīng)N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2（NAT2）代謝為乙酰磺胺吡啶（AcSP）是其主要代謝途徑，其中部分AcSP直接經(jīng)尿排出，部分AcSP和sP進(jìn)行羥基化和葡糖苷酸化代謝，葡糖苷酸結(jié)合物經(jīng)小便排出。羥基化代謝物可能也通過小便排出。吸收的5-ASA乙酰化為乙酰化5-氨基水楊酸（Ac-5-ASA）后經(jīng)小便排出。由于SASP常與甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合治療RA.而藥物間是否相互影響引起部分學(xué)者關(guān)注，試驗發(fā)現(xiàn)同時服用MTX和SASP，二者藥代動力學(xué)與單用相比并無明顯變化。但也有相反報道。認(rèn)為SASP可非競爭性抑制還原型葉酸載體（RrC）。而RFC是天然葉酸及MTX進(jìn)入細(xì)胞的主要載體，因此聯(lián)合使用SSZ會減弱MTX的療效。同時增加葉酸缺乏性貧血的風(fēng)險。

　　2、SASP的作用機(jī)制

　　雖然SASP已用于治療RA多年，但其作用機(jī)制仍不十分清楚。目前研究認(rèn)為SASP和（或）其代謝物可能主要通過抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制來發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。

　　2.1、抗菌作用：正是考慮到RA可能由感染觸發(fā)才將具有抗菌作用的磺胺與5-ASA結(jié)合而成SASP來治療RA，雖然一直未找到感染證據(jù)，但這種可能并未排除。此抗菌作用已在治療腸道感染相關(guān)的脊柱關(guān)節(jié)病中得以證實。

　　2.2、抗炎作用：SASP的抗炎作用同MTX類似，通過抑制嘌呤合成過程中5-氨基咪唑，4-甲酰基核苷酸轉(zhuǎn)甲酰基酶（AICARTfase）引起細(xì)胞內(nèi)AICAR聚集以及腺苷釋放增多，腺苷與炎癥細(xì)胞表面的A2型腺苷受體結(jié)合，從而抑制炎癥細(xì)胞活性，如嗜中性粒細(xì)胞的黏附作用受抑。SASP還可抑制嗜中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶活性，減少氧自由基生成，加速嗜中性粒細(xì)胞的凋亡，抑制絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

　　2.3、免疫調(diào)節(jié)作用：SASP可抑制多種細(xì)胞因子的釋放，如白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-1、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子（TNF）-otL63，這些細(xì)胞因子作為前炎癥因子。是導(dǎo)致RA發(fā)生發(fā)展的重要因素。SASP還可抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-KB活化。而NF-KB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多種重要免疫因子的表達(dá)。此外，SASP及其主要代謝物在體外臨床濃度已顯示出抑制B細(xì)胞的作用，如減少免疫球蛋白合成，抑制類風(fēng)濕因子（RE）產(chǎn)生。

　　2.4、其他作用：SASP和sP可減少內(nèi)皮細(xì)胞趨化和增殖，減少血管增生，而增生的微血管是炎癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。SASP還可減少NF-KB配體的表達(dá)和增加骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)，從而抑制破骨細(xì)胞生成，保護(hù)關(guān)節(jié)骨質(zhì)。

　　3、SASP在RA治療中的地位

　　20世紀(jì)90年前后的對照試驗早己證明，對改善壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛評分，紅細(xì)胞沉降率（ESR）等指標(biāo)SASP組療效顯著優(yōu)于安慰劑組。

　　3.1、同其他DMARDs及生物制劑的對比：大量l臨床試驗表明，在改善Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)（RAI）、握力、晨僵時間、ESR、疼痛評分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)方面。SASP與來氟米特、羥氯喹（HCQ）、青霉胺、MTX、注射金療效類似。其他指標(biāo)如ACR20應(yīng)答率、醫(yī)師及患者總體病情評估、患者功能狀態(tài)評估、影像學(xué)指數(shù)（如Larsen評分），薈萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注射金療效類似，是較有效的傳統(tǒng)DMARDsI“。SASP同來氟米特為期6個月雙盲試驗顯示二者療效類似，且SASP較來氟米特有更顯著降ESR作用。不足的是隨訪2年后發(fā)現(xiàn)SASP在改善ACR20、總體評估和身體功能、延緩影像學(xué)進(jìn)展方面均弱于來氟米特。研究顯示SASP較其他傳統(tǒng)DMARDs起效要早。但較生物制劑慢。有報道SASP與e—tanercept在24周時ACR20應(yīng)答率分別為28%比74%。且這種差異在第2周時已很明顯。

　　3.2、聯(lián)合治療：多數(shù)研究顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療，三聯(lián)優(yōu)于兩聯(lián)。故目前多主張早期聯(lián)合治療，三聯(lián)方案中最常用的是MTX+SASP+HCQ.MTX+SASP是最常用的兩聯(lián)組合。不過有部分學(xué)者指出MTX與SASP二者無協(xié)同機(jī)制f3_；但大型薈萃分析顯示，MTX+SASP與MTX+HCQ.MTX+TNF-q抑制劑聯(lián)合方案一樣均有較好的療效/風(fēng)險比，雖然聯(lián)合組不良反應(yīng)增加。但療效增強(qiáng)使由于無效而停藥的患者減少。一項BeSt（DutchacronymforBehandel-Strategiegn，“treatmentstrafe一西es”）試驗，508例早期RA患者（病程≤2年）隨機(jī)分為4組，分別用不同的方案治療：①序貫單用方案（MTX、SASP、來氟米特）：②上臺階方案（MTX，MTX+SASP，MTX+SASP+HCQ）；③聯(lián)合激素方案（MTX+SASP+潑尼松）；④聯(lián)合生物制劑方案（MTX+英夫利昔單抗）。結(jié)果顯示第1年聯(lián)合組即3、4組有更快的臨床改善（根據(jù)HAQ評分）：2年時在延緩影像學(xué)進(jìn)展方面（根據(jù)Sharp評分），3、4組均優(yōu)于1、2組，而l、2組之間，3、4組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。且3、4組有更多的患者只需服用一種DMARD即可維持（4組依次為31%、33%、36%、54%）。顯示了早期聯(lián)合治療的重要性。另一項對難治或長期處于活動狀態(tài)RA患者的研究也顯示三聯(lián)優(yōu)于兩聯(lián)。近有研究顯示etanereept分別聯(lián)合SASP、HCQ、金制劑治療RA均有效且耐受性良好，與SASP聯(lián)合組ACR70應(yīng)答率高于另外兩組，但缺乏安慰劑對照。尚難得出確切結(jié)論。另有研究認(rèn)為SASP同etanercept聯(lián)合治療RA并不比單用e-tanercept療效更好，但可降低感染和注射反應(yīng)的發(fā)生率（P<0.05）。SASP同生物制劑聯(lián)合治療RA的療效尚需進(jìn)一步研究。此外，國內(nèi)有報道SASP與中成藥如白芍總苷（TGP）、雷公藤等聯(lián)合治療RA，并顯示一定療效和良好耐受性。但缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)對照。

　　4、SASP的不良反應(yīng)

　　國外報道聯(lián)合治療同單用SASP不良反應(yīng)發(fā)生率相仿，約7l%，且20%~30%因此而停藥，其中2/3是因為胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。國內(nèi)未見類似資料報告。常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、消化不良、厭食，頭痛、眩暈、皮疹，通常出現(xiàn)在服用SASP的前幾個月。較少見的有各種血液系統(tǒng)異常、肺功能異常、肝功能障礙、超敏反應(yīng)。精子減少或精子活力下降較常見。并可能導(dǎo)致不育，但停藥可恢復(fù)。SASP在妊娠期應(yīng)用有致畸可能，須謹(jǐn)慎使用：在哺乳期應(yīng)用時，需警惕核黃疸的發(fā)生，尤其是對早產(chǎn)兒和高膽紅索m癥患兒。此外，一項包括34250例RA患者的研究顯示SASP可使發(fā)生膿毒性關(guān)節(jié)炎的危險性增加到1.74倍。5影響SASP療效及不良反應(yīng)的可能因素

　　5.1、服藥劑量：由于既往多根據(jù)治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）經(jīng)驗用藥，而確定SASP治療RA有效后，為確定治療RA的最佳劑量，有學(xué)者進(jìn)行了一系列劑量同療效和不良反應(yīng)的關(guān)系的實驗，如Pullar等m]將60例RA患者隨機(jī)分為2組，各30例，一組服用SASP1.5洲，另一組為3.0洲，24周后發(fā)現(xiàn)高劑量組獲得更大改善，如以rag/ks表示，則40mg·kg-·d-以上劑量顯示更好療效。，Pullar等進(jìn)行的另一項為期24周的前瞻性試驗（40例快型RA患者服用3g，d，20例慢型服用1.5g，d）也顯示類似結(jié)果。高劑量組獲得顯著改善，而低劑量組無明顯改善。但另外兩項實驗。~項是Ba）等㈣]對79例RA患者的研究，結(jié)論是劑量大小與療效好壞無關(guān)：另1項是日本進(jìn)行的包括299名RA患者為期16周的試驗。發(fā)現(xiàn)高低劑量組（SASP2洲與l洲）之間療效無明顯差別川，并由此推薦最佳劑量lg/d。本研究室對24例RA的研究（療程2年）顯示2.25~3洲組9例中有6例達(dá)到ACR20，而1.5洲組15例僅有8例達(dá)到ACR20。但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.418）。

　　5.2、SASP及其代謝物濃度：對UC患者研究認(rèn)為SP濃度在20-50I山g/ml療效較好且不良反應(yīng)較少，超過50p。g/ml易出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，PuHar等測定了60例RA患者SASP及其代謝物濃度，分析認(rèn)為血清中SASP、SP、AcSP濃度與療效均無相關(guān)性，未得出與UC患者類似結(jié)論。此外，Martin等[21]用SASP治療31例難治性RA患者，2。3蜀/d，12周后有19例完成試驗，其中13例獲得臨床改善：12例因副作用及其他原因停藥，結(jié)果三組（有改善、無改善、停藥組）間血清SASP濃度差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。本室對31例RA患者隨訪2年資料顯示：10例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的SASP濃度較無不良反應(yīng)組高（10.6斗g/ml與6.5卜s/m1），而游離sP濃度較無不良反應(yīng)組低（3.9斗g/ml與6.5I.Lg/m1），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.154、0.104）；對其中24例進(jìn)行療效評估顯示。14例達(dá)到ACR20的患者與10例未達(dá)ACR20的患者相比。SASP濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（6.8/g，ml與7.8斗s/ml，P=O.751）。5.3、NAT2基因多態(tài)性：由于服藥劑量、血藥濃度同療效及不良反應(yīng)未發(fā)現(xiàn)明確關(guān)系。人們將更多的注意力投向了遺傳藥理學(xué)。NAT2是SASP在人體內(nèi)乙酰化代謝的關(guān)鍵酶。存在基因多態(tài)性；NAT2表型主要由基因型決定，而其他因素（病情、肝腎功能、同服藥物、服藥頻率）對其影響基本可忽略不計㈤。Deguchi等㈣報道基因型預(yù)測表型準(zhǔn)確率為93%.97.5%，無NAT2*4基因型（野生型）者為慢型，至少有一個NAT2x4基因型者為快型。NAT2催化乙酰化代謝的多態(tài)性對SASP代謝產(chǎn)物的血藥濃度、清除率都有影響，慢型乙酰化基因型的SASP受藥者的SP血漿濃度較高，SP/AcSP消除比率較慢。Pullar等對149例RA患者的研究發(fā)現(xiàn)，慢型因為惡心或嘔吐而停藥的比例較高，但嚴(yán)重毒性反應(yīng)在快、慢型之間無區(qū)別。而日本Tanaka等則報道114例RA患者中慢型較快型不良反應(yīng)發(fā)生率高（62.5%與8.1%，P<0.叭），且較嚴(yán)重。這可能有種族差異因素，但Kumagai等㈣同樣在日本進(jìn)行的對96例RA的研究顯示NAT2基因型分布同普通人群。而不良反應(yīng)在快慢型之間無差別：不過慢型者醫(yī)師總體評估較好（P<0.05）。但Bax等-19]對79例RA患者的研究，認(rèn)為乙酰化表型與療效無關(guān)。以上結(jié)論不一，這可能也有種族差異、療效及不良反應(yīng)評判標(biāo)準(zhǔn)不盡相同的影響。考慮到劑量及NAT2基因多態(tài)性最終影響血藥濃度，而對于藥物濃度的測定，由于患者服藥時間、頻率等不易控制及代謝快慢不可控因素的影響，必然導(dǎo)致結(jié)論差異，進(jìn)一步研究須盡可能消除上述可變因素的影響，即規(guī)范用藥時間、頻率，預(yù)先測定NAT2基因型，對快、慢基因型分別在不同的時間點(diǎn)采血。需指出的是。由于SASP體內(nèi)代謝成分較多，而有效成分尚不確定，故分析藥物濃度同療效及不良發(fā)應(yīng)的關(guān)系尚有大量工作要做。總之。在生物制劑遠(yuǎn)期療效尚不肯定的今天，SASP仍然是治療RA的常用選擇。對影響療效的因素尚需進(jìn)一步深入研究，以達(dá)到更好的個體化治療。對于療效差的患者暫可增大劑量一試，但需注意有增加不良反應(yīng)的危險。

　　參考來源：《中國藥物與臨床》 2008年06期；《柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展》；杜凱陽 肖征宇

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