J immunol：PTPN22調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分子機(jī)制

　　類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一類慢性的系統(tǒng)性炎癥疾病，它對主要關(guān)節(jié)的滑液膜具有重要影響。雖然我們已知自體免疫性CD4 T細(xì)胞以及B細(xì)胞是介導(dǎo)RA的主要因素，但其中的分子機(jī)制研究的還不夠清楚。最近研究指出PTPN22（protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22）的突變能夠?qū)�RA的發(fā)病產(chǎn)生影響。

　　PTPN22是一類去磷酸化酶，它能夠通過去磷酸化一些關(guān)鍵的信號分子從而負(fù)向調(diào)節(jié)TCR的信號傳遞，其中包括Lck、TCR z鏈中的ITAM 結(jié)構(gòu)基序、CD3、ZAP-70等等。PTPN22的缺失突變能夠引發(fā)TCR的過度激活。雖然單獨敲掉PTPN22的小鼠并不會產(chǎn)生自體免疫反應(yīng)，但是與CD45基因的突變結(jié)合則能夠引發(fā)明顯的自體免疫病。這說明PTPN能夠與其它基因協(xié)同調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活。

　　理論上PEPN22的缺失引發(fā)的自體免疫疾病與它的去磷酸化活性不無關(guān)系，但其中的分子機(jī)制還沒有得到充分的論證。對此，來自英國愛丁堡大學(xué)的Rose Zamoyska課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

　　首先，作者選用了ZAP-70（SKG）小鼠進(jìn)行試驗。該小鼠ZAP-70的活性遭到部分破壞，因此TCR的信號通路受到了一定程度的阻斷，而且該小鼠出現(xiàn)了CD4 T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病。

　　在SKG小鼠中，TCR信號的阻斷能夠影響胸腺的陽性選擇與陰性選擇過程。作者將SKG小鼠中的PTPN22敲除，并觀察了小鼠的胸腺T細(xì)胞選擇是否會發(fā)生改變。結(jié)果顯示，這一突變并不會影響SKG小鼠的T細(xì)胞胸腺選擇過程。

　　由于PTPN22能夠調(diào)節(jié)ZAP-70的活性，作者比較了SKG小鼠T細(xì)胞以及SKG-PTPN22 ko小鼠的T細(xì)胞在激活之后下游的信號傳遞情況。結(jié)果顯示，SKG小鼠相比野生型小鼠在激活之后胞內(nèi)鈣信號的強(qiáng)度明顯降低，而雙突變小鼠的鈣信號相比SKG小鼠有一定程度的恢復(fù)。

　　之后，作者希望了解在PTPN22突變之后TCR的儲藏庫是否會發(fā)生變化。通過測序以及后續(xù)的統(tǒng)計分析，作者發(fā)現(xiàn)SKG小鼠以及雙突變小鼠TCR的儲藏庫十分相近，然而雙突變小鼠T細(xì)胞的反應(yīng)活性會相對較高。

　　另一方面，作者發(fā)現(xiàn)PTPN22的缺失突變能夠緩解SKG小鼠先天的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀。然而，PTPN22的缺失并不會影響體內(nèi)Treg的數(shù)量或者活性。

　　最后，作者發(fā)現(xiàn)SKG小鼠患有甘露糖引發(fā)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的原因之一是體內(nèi)T細(xì)胞向Th17分化的能力提高，而PTPN22的缺失使得這一分化受到了抑制。這也是炎癥癥狀得以減輕的原因。（來源：生物谷）

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