無精癥因子與男性不育癥的研究概況

徐曉博，阿周存

(大理學院農學與生命科學學院遺傳教研室，云南大理671000)

(中國臨床醫學2011年12月第18卷第6期：883-884)

目前，世界上10%~15%的結婚育齡夫婦不育，其中男性不育因素約占50%，引起男性不育的常見原因有營養不良、內分泌疾病、環境毒物、生殖道炎癥、精索靜脈曲張、隱睪、核型異常(克氏征)、免疫異常及遺傳缺失等因素，其中遺傳缺陷(包括基因突變和染色體異常)所引起的精子發生障礙占30%以上。

隨著對Y染色體與精子生成相關區域基因的研究，人們認識到引起無精癥的基因一無精癥因子(azoospermia factor，AZF)位于Y 染色體長臂(Yq)，在這個區域的基因異常和大多數原發性無精子癥密切相關。精子生成是一個復雜的過程，這一過程受激素、微環境、遺傳等諸多因素的調節，隨著分子生物學技術的進步，越來越多的遺傳因素逐漸被人們認識，特別是Y染色體微缺失(AZF基因缺失)成為研究的熱點。現將Y染色體微缺失與男性不育的研究概況作如下綜述。

1 Y染色體生精基因的缺失與突變

1.1 AZF基因的結構與功能 Y染色體長臂(Yq)的堿基微缺失是男性不育最常見的病因。AZF位于Y染色體5，6區，可分4個區域：AZFa、AZFb、AZFc、AZFd。由于Y染色體基因都是單倍體，因此，Y染色體微缺失有可能產生明顯效應。Dohle等對原發性無精子癥和少精子癥患者進行分析，均發現存在Y染色體微缺失，提示Y染色體微缺失可能是男性原發不育的一個遺傳因素，某些基因片段的丟失可能造成生精障礙。1976年Tiepolo發現男性不育患者Y染色體長臂1區1帶(Yq11)存在斷裂現象，提出在Y染色體長臂上存在與精子發生相關基因，并命名為AZF。

1.1.1 AZFa區 AZFa位于Yq近側缺失區間interval 5內，估計長度為1~3 Mb。AZFa包含的基因有USP9Y、DBY、TB4Y 和UTY，這些基因與X染色體有同源性，也是男性遺傳性不育相關的ZFa候選基因，其中USP9Y是AZFa的最佳候選基因。單純AZFa的缺失較少見，占Y染色體微缺失的1%~5%，但AZFa缺失的患者大多表現為唯支持細胞綜合征(SCOS)，表現為睪丸體積的縮小。

1.1.2 AZFb區 AZFb位于Y染色體缺失區間interval 5~6近端，大小1~3 Mb。AZFb區基因有RBMY ( RNA binding motif Y chromosome)、CDY(chromodomin Y)、XKRY、SMY 和eif-1。最佳候選基因RBMY是第1個被確定與精子發生相關的基因。AZFb基因全部缺失的患者表現為生精阻滯，主要停留在精母細胞或精子細胞階段，部分缺失時，臨床表現包括：SCOS，無精子癥或少精子癥；如果同時伴有AZFa或AZFc的缺失，則表現為SCOS或生精阻滯。

1.1.3 AZFc區 根據Vogt等對AZF區的定位，AZFc區位于D20 D22長度為3.5 Mb，該區最主要的一個候選基因是DAZ(deleted in azoospermia)。AZFc基因包括：DAZ(deleted in azoospermia，DAZ)、PRY、BPY2、TTY2、CDY 和RBMY。最佳候選基因是DAZ，DAZ為多拷貝基因，稱為DAZ家族。AZFc基因缺失是精子生成障礙的最常見原因，約占Y染色體微缺失的60%，所以AZFc區缺失常作為原發性無精子癥和嚴重少精子癥患者的主要篩查基因。AZFc缺失的患者臨床表現為無精癥，也可表現為精子計數正常但伴有精子形態異常。

1.1.4 AZFd區 AZFd是新發現的位于AZFb和AZFc之間的第4個AZF區。AZFd缺失多見于輕度少精癥，其基因型和相關表型在進一步研究中。

1.2 AZF微缺失與男性不育的關系

1.2.1 Y染色體AZF缺失基因檢測方法 檢測基因缺失最常用的方法是聚合酶鏈式反應(PCR)擴增技術，如果目的位點擴增結果呈陰性就代表該位點缺失 。Repping等最近發現一個長度為1.6 Mb的新的多態性缺失。

1.2.2 Y染色體AZF缺失基因的發生機制 Siffroi等證明Y染色體長臂大的缺失與Y染色體的不穩定性有關。但也有學者認為，Y染色體AZF基因缺失的形成是一種隨機事件，不依賴Y染色體出現的背景，可能是其他遺傳或環境因素所致。

1.2.3 Y染色體AZF缺失基因的臨床意義 在臨床上對一些原因不明的無精癥或少精癥患者檢測AZF缺失可明確其病因，為臨床醫師的診療過程提供臨床依據。目前，對無精、少精患者生育的有效治療是單精子卵泡內注射(intracytoplasmic sperm injection，ISCI)，由于AZFc缺失可能出現隨時間進行性精子數量減少的現象 ，所以攜帶AZFc缺失的少精癥患者應考慮精液的保存。

2 問題與展望

目前AZF微缺失的篩選還未在我國推廣，以后應作為我國男性不育患者的常規檢測。AZF的檢測對嚴重少弱精子癥和無精癥具有重要的臨床指導意義。

Layman等綜述了導致男性不育的主要遺傳學因素：(1)Y染色體微缺失，患者可以將這一性狀垂直傳遞給自己的男性后代；(2)95%的CF(cystic fibrosis)基因突變者可能伴有雙側輸精管缺如(congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD)，導致男性不育。隨著AZF區及其基因的研究進展，人們對精子發生的認識逐步深入，可以預測在不久的將來，這些成果將相繼應用到臨床，并與種植前遺傳學診斷(PGD)技術結合，使輔助生育技術更加安全。

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