特發性男性不育癥的藥物治療進展

【摘要】目前，男性不育癥高發，其中約33%找不到明確的病因，稱其為特發性男性不育癥。臨床可表現為少精子、弱精子和(或)畸形精予增多癥等精子質量異常，在治療方面通常是接受一系列經驗性藥物治療或直接接受輔助生殖技術治療。盡管《2010年歐洲泌尿外科協會男性不育診療指南》中明確表示對于特發性男性不育癥沒有推薦治療。但經驗性藥物治療在臨床上仍廣泛使用。常用的藥物治療有：①激素治療，包括抗雌激素治療、促性腺激素治療、糾正睪酮/雌二醇比值等；②抗氧化治療，包括常用的維生素E、輔酶以及最新研究的番紅花等；③其他藥物包括肉毒堿、己酮可可堿等。藥物治療效果各家報道不一。而聯合用藥，如克羅米芬聯合維生素E等是目前研究的熱點。此外，對特發性男性不育癥患者的治療時間選擇一直是臨床醫師與患者感興趣的問題，研究發現季節對藥物治療效果有一定影響，在秋冬季藥物治療效果最好。這也提示除了在藥物選擇方面進行研究外，對患者本身的用藥時機選擇也值得進一步探索嘗試。

【關鍵詞】激素；維生素E；男性不育癥，特發性

 

目前，全球有超過10%的夫婦婚后不能生育，其中男性因素所致約占一半，而男性不育患者中約33%無明確病因，又稱為特發性男性不育癥，占所有可能導致不育因素的第一位。特發性男性不育癥患者在臨床上一般表現為少精子、弱精子和(或)畸形精子增多癥等精子質量異常，在治療方面通常是接受一系列的經驗性藥物治療或直接接受輔助生殖技術治療。有學者通過收集近20年相關研究報道進行Meta分析后認為，已有的研究尚無法證實目前可選用的藥物對特發性男性不育癥患者具有確切療效。在完全滿足循證醫學要求的藥物尚未能面世前，經驗性的藥物治療在臨床上仍有廣泛使用需求，事實上某些藥物也確實對部分患者起到了一定治療作用。因此，筆者就特發性男性不育癥的藥物治療最新進展作一綜述。

 

1 激素治療

1.1 抗雌激素藥物 抗雌激素藥物是治療男性特發性少精子癥最為常用的藥物之一。這類藥物通過阻斷雌激素的負反饋抑制效應而促進垂體分泌促性腺激素，繼而可以提高血清中促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)和促黃體激素(1uteinizing hormone，LH)水平，刺激間質細胞產生睪酮，利于精子發生。臨床常用的抗雌激素藥物為枸櫞酸克羅米芬(clomiphene citrate)和他莫昔芬(tamoxifen)�？肆_米芬推薦使用劑量為25 mg·d^-1，劑量過大可以引起整個機體激素分泌水平的下調。CHECK等研究認為克羅米芬在FSH、LH和睪酮水平低于正常時對提高精子密度效果明顯，常用口服劑量以50 mg·d^-1為宜。建議必須在用藥期間監測促性腺激素和睪酮水平，確保睪酮水平在正常范圍內，因為睪酮水平一旦過高將抑制精子的發生。而他莫昔芬比克羅米芬具有更少的雌激素效應，常用劑量范圍為10~30 mg·d^-1。但VANDEKERCKHOVE等通過10項隨機安慰藥對照試驗的Meta分析發現，沒有證據表明抗雌激素類藥物能提高特發性男性不育癥患者配偶的妊娠率�？勾萍に厮幬镒鳛橹委熖匕l性男性不育癥的常用藥物，一方面是因為它的價格相對便宜，另一方面它也是一種口服安全性高的藥物。但由于療效并不肯定，因此并不適合較長時間的治療。

 

1.2 促性腺激素 促性腺激素FSH和LH作用于睪丸可分別刺激精子發生和睪酮形成。從絕經婦女和懷孕期婦女的尿液中可分別提取出人絨毛膜促性腺激素(human chofionic gonadtropin，HCG)和人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadtropin，HMG)；基于HMG和HCG對促性腺激素低下的性腺功能減退癥患者治療有效以及促性腺激素可刺激精子生成等理論，自20世紀60年代早期開始使用HCG和HMG治療促性腺激素正常的特發性少精子癥。但SCHILL等認為這一治療方法效果有限，自然妊娠率8%~14%。近年來HCG/HMG治療特發性男性不育的報道很少。

 

此外，現在也可使用純度更高的重組促性腺激素，如重組促卵泡激素(recombinant human follicle stimulating hormone，rhFSH)，希望得到比HCG/HMG更好的治療效果，但結果卻存在爭議。一項單中心的治療研究 表明，使用rhFSH 100~150 U，每周2或3次，對精子密度和活力均無明顯提高。另一個Meta分析顯示，在223例接受治療的患者中，妊娠率并無顯著變化。由于使用促性腺激素治療費用較高且療效不佳，因此，一般對于激素水平正常的患者不推薦使用促性腺激素治療。

 

1.3 促性腺激素釋放激素 使用促性腺激素釋放激素是一種提高內源性垂體促性腺激素的方法，可以直接作用于垂體，促進垂體產生而并非使用外源性HCG/HMG來提高垂體促性腺激素水平。因此，可使用促性腺激素釋放激素脈沖療法治療下丘腦性低促性腺激素性性腺功能低下，如特發性低促性激素性性腺功能低下癥(IHH)、性腺功能低下所致的少精子癥等。促性腺激素釋放激素治療所需費用較高，且療效欠佳，因此對于特發性不育癥的患者一般并不推薦。

 

1.4 雄激素 由于睪酮在精子發生和成熟過程中起重要作用，以往對睪酮治療特發性少精子癥的研究較多，主要的治療方法包括小劑量持續用藥和反跳治療。一般認為大劑量經胃腸外途徑補充睪酮會反饋性抑制促性腺激素分泌，導致自發性睪酮分泌減少和生精功能減弱或停止；隨后再停止使用外源性睪酮，籍此希望患者的激素分泌功能會出現反彈，精子密度也隨之反彈增高。正是基于這一原理而形成了所謂“睪酮反跳療法”。與此對應的是“小劑量持續睪酮療法”則認為小劑量雄激素有直接刺激生精效應和組織的特異性效應，可促進精子發生、改善精子活力及增加精液量。雖然何學酉等認為用小劑量十一酸睪酮40 mg每天2次口服，治療10周后發現精液質量和配偶妊娠率均明顯增加，但VANDEKERCKHOVE等進行的Meta分析則認為無論是小劑量睪酮持續用藥或大劑量反跳療法，對精液質量和妊娠率均無明顯改善作用。世界衛生組織曾發起了一項關于“美睪酮”的雙盲對照研究，結果并未發現美睪酮對患者的生育能力有改善的用，且持續使用美睪酮可以使睪丸內睪酮的水平降低，繼而產生避孕效果。因此，目前學術界認為除非有明確指征表明需要使用，否則雄激素不宜單獨、直接用于男性不育癥患者的治療。

 

1.5 芳香化酶抑制藥 該類藥物具有抑制雄激素轉化為雌激素作用，從而增加睪酮水平，促進精子成熟和精子數量的增加。有學者使用芳香酶抑制藥治療睪酮/雌二醇(T/E₂)比值低下的特發性男性不育癥患者，經用藥糾正T/E₂比值后，精液質量得到明顯改善。但KUMAR等進行的一項隨機安慰藥對照研究則表明，這類藥物治療對改善精液質量無幫助。目前臨床可選擇的藥物有睪內酯、阿那曲唑、來曲唑等，由于價格昂貴，一般在臨床應用較少。

 

1.6 激素類藥物聯合治療 以往對接受他莫昔芬治療的不育患者本身并沒有特殊的要求，但CAKAN等報道：大多數患者在他莫昔芬治療過程中會出現T/E₂比值降低，此時增加芳香化酶抑制藥(阿那曲唑)可以糾正T/E₂比值，提高藥物的治療效果。但作者也提出需要進一步增加安慰藥對照來最終明確效果。此外，KADIOGLU等認為對于FSH水平較低的不育癥患者使用他莫昔芬治療效果更好，但該研究并非隨機雙盲安慰藥對照試驗，試驗結果有待進一步驗證。

 

2 抗氧化治療

精液中過多氧自由基可通過氧化應激作用導致脂質過氧化而損傷精子，而精漿中的抗氧化劑具有消除氧自由基的作用，可防止精子受損�；�于這一原理，臨床上使用口服抗氧化劑來減輕氧化應激損傷，以期能改善男性生育力。

 

維生素E和維生素C是公認的抗氧化劑，在治療畸形精子增多癥和精液液化不良方面有重要作用。已有大量文獻證實維生素E可用于治療特發性男性不育癥。如AKMAL等研究表明通過維生素C治療可提高精子密度、精子活力和正常形態精子百分比。

 

輔酶Q₁₀作為另一種抗氧化劑，也一直應用于臨床治療。研究表明，輔酶Q₁₀在精漿中發揮重要的代謝和抗氧化作用。輔酶Q₁₀能在精漿中被檢測到，精漿輔酶Q₁₀的濃度直接與精子密度和活力相關；通過體外補充輔酶Q₁₀可同時增加精液中輔酶和泛醌水平，從而改善精子活力。另一項隨機雙盲安慰藥對照試驗也發現經輔酶Q₁₀治療26周后，患者精子密度、活力和精子形態均有明顯改善，血清FSH、LH水平降低，頂體反應增加。

 

乙酰半胱氨酸也具有較強的抗氧化作用，CIFTCI等進行的一項隨機雙盲安慰藥對照試驗表明，對特發性男性不育癥患者予以乙酰半胱氨酸，600 mg·d^-1，口服連續3個月后，可增加患者的精液量和精子活力，降低精液黏度，但對精子密度和正常形態精子百分比方面無明顯改善作用。

 

番紅花(saffron)又稱藏紅花、西紅花，是一種鳶尾科番紅花屬的多年生花卉。作為一種列入《本草綱目》的名貴中藥材，已有相關報道證實其具有抗氧化作用，也可用于特發性男性不育癥的治療。HEIDARY等使用番紅花治療(50 mg沖服，每周3次，連續3個月)之后發現患者的精子活力和正常形態精子百分比明顯提高，但對提升精子密度的效果欠佳。而另一項隨機雙盲安慰藥對照試驗則表明心 ，使用番紅花60 mg·d^-1沖服，共26周后，用藥組在精子參數(密度、形態、活力)方面與安慰藥組無明顯差異，也沒有改善精漿抗氧化能力。

 

3 其他藥物治療

3.1 肉毒堿 人體內的肉毒堿是賴氨酸經甲基化后進一步修飾的衍生物，為附睪所分泌的物質，主要以游離態和乙�；�形式存在。在附睪運送精子過程中增加精子能量并提高精子活力，也具有一定抗氧化能力，防止氧化損傷以保護精子。目前，肉毒堿作為一種營養添加劑而廣泛應用于臨床治療特發性男性不育癥。程懷瑾等對30例特發性男性不育癥患者治療3個月后發現，聯合使用肉毒堿和乙酰肉毒堿對精子密度和活率均有明顯提升作用。但SIGMAN等報道用肉毒堿和乙酰肉毒堿聯合治療特發性少弱精子癥患者，精子活力和活率無顯著改善。

 

3.2 已酮可可堿 該藥是甲基黃嘌呤衍生物，作為一種非選擇性磷酸二酯酶抑制藥，能阻斷環腺苷酸轉變為腺苷酸，增加細胞糖酵解和三磷腺苷的產生。最初在男性不育患者中使用己酮可可堿是基于該類藥物可能改善睪丸微環境，促進精子代謝和其他功能。實驗研究已證明，己酮可可堿可在體外顯著提高精子活力，還可用于卵胞漿內精子注射治療前處理精子，從而提高受孕率。最新研究發現，使用己酮可可堿400 mg，每日2次口服，治療24周后患者精子密度、活力、正常形態精子百分比和頂體反應均明顯增加。

 

3.3 溴隱亭 溴隱亭治療高泌乳素血癥患者可取得較好的效果。考慮到泌乳素可能對精子發生有直接的作用，因此，以往一直將溴隱亭作為特發性男性不育癥的經驗性治療藥物。但臨床研究報道得出了相反的結論，VANDEKERCKHOVE等研究發現溴隱亭可以降低血清催乳素水平，但對精液質量無明顯的直接改善作用。

 

其他經驗性治療藥物包括：甲狀腺素、精氨酸、皮質類固醇激素、鋅/硒元素、甲基黃嘌呤等，均可用于特發性男性不育癥的治療。但如果患者并不缺乏這些物質時，那么這些藥物的治療效果較微弱或無治療作用。有報道應用血管舒緩素和谷胱甘肽等治療特發性男性不育癥，僅表現出微弱的治療作用，結果似乎并不足以支持其可以進一步推廣應用。

 

4 其他治療進展

4.1 聯合用藥 許多藥物在明確相關作用機制后，也開始考慮進行聯合用藥的嘗試，有研究報道使用克羅米芬聯合維生素E治療6個月后，治療組精子密度和活力明顯提高，自然妊娠率達36.7% (11/30) 。而SAFARINEJAD等 聯合使用硒和半胱氨酸治療3個月后患者FSH水平降低，睪酮和抑制素B水平升高，精子密度、活力和正常形態精子百分比均明顯提升。這些結果表明，在無法選擇更多種類藥物的情況下，聯合用藥或許是進一步提高治療效果的有效途徑之一。

 

4.2 用藥時間的選擇 對特發性男性不育癥患者的治療時間選擇一直是臨床醫師與患者感興趣的問題，ADAMOPOULOS等對不育癥患者的用藥時間進行了相關研究，發現季節對特發性少精子癥患者的藥物治療效果有一定影響：通過安慰藥對照試驗發現使用他莫昔芬和十一酸睪酮聯合治療，在秋冬季藥物治療效果最好。這也提示除了在選擇藥物方面進行考慮外，對患者本身的用藥時機選擇也值得進一步探索嘗試。

 

5 結束語

特發性男性不育癥由于病因不明，治療理論均停留在假設的基礎之上，臨床治療如缺乏針對性，則最終效果有限，因此各家報道結果也不盡一致。這也與絕大多數的藥物治療研究并沒有按照循證醫學的要求：即隨機、前瞻性、安慰藥對照有關，同時也和研究終點(改善精子質量、妊娠率、胎兒出生率)的選擇不統一有關。因此，《2010年歐洲泌尿外科協會男性不育診療指南》更是明確表示對于特發性男性不育癥目前沒有推薦治療。

 

通過上述文獻回顧可以發現，在藥物治療過程中應盡可能注重用藥適應證和治療時機的選擇，如果準備進行經驗性藥物治療，則時間不應少于3~6個月，這樣就至少可以覆蓋1~2個完整的精子生成周期。同時，也可通過藥物聯合應用、針對不同病因的綜合治療與輔助生殖技術的適時鏈接給男性不育癥患者以最大的治療效果和希望。雖然，輔助生殖技術的發展為特發性不育癥的患者帶來了希望，但是這一技術目前仍存在較高的遺傳風險，且花費大、成功率有限。臨床醫師還是應該要著眼于不育癥病因和發病機制的探索，加強基礎研究，以解決更多特發性男性不育癥患者的生育問題。

 

(王鴻祥，陳斌，特發性男性不育癥的藥物治療進展[J]醫藥導報2011年l2月第30卷第12期卷終：1625-1627)

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