抑制素B與男性不育

　　男性不育癥是世界范圍內困擾許多育齡夫婦的一個重要問題。由于目前對精子發生及其調控缺乏深刻認識，并且不育癥受遺傳、環境等多種因素的影響，因此男性不育癥的正確診斷和治療是男科學家經常面臨的臨床問題。近年來，多種男科學實驗室診斷新技術逐漸應用于臨床，抑制素B(inhibin B)水平的檢測為不育患者生育力的評估提供了一種較為有效的血清學指標。

　　一、抑制素B概述

　　1.抑制素B的結構:抑制素是一種32 KD大分子糖蛋白肽類激素，屬于轉化生長因子β(TGF-β)多肽家族[1]，是由α亞基(18KD)和β亞基(14KD)以二硫鍵聯結而成的異質二聚體。其中β亞基有βA 、βB兩種形式，從而形成INH A(inhibin A,抑制素A)(αβA )和INH B(inhibin B,抑制素B)(αβB)。在男性，INH A數量極少，有重要生理功能的是INH B[2]。

　　2.抑制素B的來源:在性腺發育障礙或睪丸切除的患者血中一般難以檢測出INH B，說明男性體內INH B可能來源于睪丸[3]。通過免疫組化和原位雜交技術顯示抑制素的βB亞單位在生殖細胞和塞爾托利細胞均有陽性表達，從而認為INH B是生殖細胞和塞爾托利細胞共同作用的產物。而兒童時期INH B被認為只產生于塞爾托利(sertoli)細胞[4]。

　　二、抑制素B與男性不育

　　1. 男性體內抑制素B的分泌:INH B分泌的調節比較復雜，具有個體發生與發育階段的差異性。在胚胎期和青春期前受卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)的調節，青春期后和整個成年階段INH B的分泌一部分依賴于FSH，一部分依賴于所處發育階段的生殖細胞的存在。男性出生不久，血清INH B水平逐漸上升，在4～12個月時達到一個峰值，3～9歲時下降，在青春期啟動后，又逐漸上升，20～30歲到達另一個峰值，此后隨年齡增加而逐漸降低。男性體內INH B每日分泌的模式有明顯的規律，清晨為分泌高峰，傍晚時為低谷，夜間水平又逐漸回升[4]。

　　從男性青春期Ⅲ期起，INH B與FSH之間保持高度的負相關，在Sertoli細胞與垂體間建立了反饋調節的關系。FSH是垂體分泌的一種激素，刺激睪丸中的支持細胞，促進精子生成[5]，是INH B合成的強刺激物。INH B在下丘腦-垂體-性腺軸中起到對垂體負反饋調節FSH的分泌作用[6，7]。在這個反饋環中INH B對FSH的負反饋作用強于FSH對INH B的正反饋作用，它可通過抑制FSH達到終止精子發生，但不影響間質細胞分泌睪酮。

　　2. 抑制素B是睪丸生精功能的最佳指標:產生精子是睪丸最重要的兩大功能之一，然而如何能更準確地評估睪丸生精功能，是臨床的一個難點。傳統上常用的方法有，睪丸大小測量、睪丸活檢、精液常規分析、FSH測定等。但這些方法均為間接性的方法，有間接診斷價值，卻都不能準確判定睪丸的生精功能狀態[8]。近年來研究表明，臨床根據睪丸大小診斷睪丸生精功能時，如睪丸容積大于12 ml，則不能用睪丸大小的差異來評價其生精功能;而睪丸活檢為創傷性檢查，有時患者難以接受，且睪丸本身生精狀態不盡均衡，存在“局部性精子發生”的現象;精子計數也較易受眾多因素(標本的收集、溫度、計數誤差、禁欲時間、供精者健康狀態等)的干擾而有較大波動。

　　曾有一段時間，血清FSH水平被認為是判斷睪丸生精功能的重要指標，甚至認為FSH升高到一定水平可取代睪丸活檢。然而FSH的分泌同時受促性腺激素釋放激素、雌激素、雄激素等諸多因素的影響，而不是睪丸特異的能夠直接反映生精小管生精功能狀態的激素，因而特異性不高。INH B是sertoli細胞與生精細胞共同合成的產物。在生精細胞存在的前提下，成年男性血清INH B可維持在一定水平，對FSH分泌起負反饋作用，因此INH B與精子發生密切相關[9]。Kumanov等[10]研究結果顯示，男性不育患者的INH B水平明顯低于正常對照組，而且精子計數及睪丸體積大小和INH B水平呈正相關，他們認為INH B更優于FSH。Romeo等[11]對部分處在同一青春發育期精索靜脈曲張的男孩(未經治療)進行INH B檢測，發現INH B水平較同一時期的正常男孩要低，這說明INH B可作為Sertoli細胞損傷和精子發生的標志物。董志英等[8]在檢測中發現,21例唯支持細胞綜合征患者中有11例FSH值在正常范圍內，而INH B水平均在40 ng/L以下，這說明了FSH在反映睪丸生精功能狀態時，其敏感性較INH B差。因INH B為睪丸支持細胞直接產生，其分泌是由前一階段精子發生刺激引起的，更能反映睪丸內精子發生的情況，因此認為INH B含量比FSH更能準確地反映睪丸的生精功能，是目前評價精子發生最好的內分泌標志物。

　　有研究人員在研究庚酸睪酮的節育效果時發現，注射庚酸睪酮后的早期恢復階段，有些男性體內盡管FSH水平已經升高，但精子的恢復延遲，體內INH B水平也保持在注射庚酸睪酮時的抑制狀態，這說明INH B水平與精子發生保持同步。另有研究結果顯示，血清INH B水平下降的程度與生精障礙的嚴重程度有關，而且精子生成障礙程度越重，INH B值越低，其順序是，中度少精子癥、嚴重少精子癥、隱睪癥、原發無精子癥、克氏綜合征(klinefelter syndrome, KS)[12]。

　　3. 抑制素B的檢測在輔助生殖技術中的應用：隨著輔助生殖技術的快速發展，許多不育患者經睪丸精子獲取術(testicular sperm extraction, TESE)獲得的精子已成功用于精子卵漿內注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)并最終生育了自已的后代。然而如何評估男性在輔助生殖技術中的生育作用，尤其在行ICSI時如何成功預測精子獲得率及有效率，以保證女性促排卵后及時提供精子和盡可能減少睪丸活檢的創傷，近年來許多學者致力于INH B在輔助生殖技術中預測男性精子獲得率的應用研究。

　　有研究比較了健康生育男性、非阻塞性無精子癥(non-obstructive azoospermia, NOA)和阻塞性無精子癥(obstructive azoospermia，OA)患者血清FSH、INH B水平差異[9],及NOA患者TESE獲得精子者與無精子者血清FSH、INH B水平差異。結果顯示，正常生育男性與OA患者FSH、INH B水平差異無統計學意義;NOA患者FSH明顯高于正常的生育男性，而血清INH B水平明顯低于OA組和正常生育組。同時，在NOA中，TESE獲得精子者血清INH B水平明顯高于TESE無精子者，2者之間的FSH水平比較，差異無統計學意義。在NOA組中，血清INH B水平越高，TESE獲得精子的可能性越大，提示INH B水平的檢測對NOA患者睪丸精子存在與否具有預測價值。還有其他研究對接受TESE和ICSI的NOA和OA病人測定了血清INH B和FSH值，結果提示，區分TESE成功與否的血清INH B的水平為40 ng/L(敏感性為90 %，特異性為100 %),以及在無精子癥患者中通過INH B的檢測還可區分NOA和OA的可能性。因此，建議無精子癥病人在準備接受TESE之前，除測定FSH水平和進行核型分析外，還應測定INH B水平以預測其精子的獲得率[12]。Marj等[13]卻認為INH B也不能夠完全替代睪丸活檢，因為他們在對OA患者行附睪精子抽吸術之后檢測發現INH B水平在成功組和失敗組中差異無統計學意義。

　　三、回顧與展望

　　綜上所述，可以認為INH B是判斷男性不育病人生精功能障礙和預測TESE結果的最好而又可靠的指標。另一方面應該指出，任何客觀指標的意義必須結合病人的具體情況進行全面、綜合分析，才能得出準確的結論，包括INH B也存在一些同精子計數的相關性較差，甚至可能出現相關性的偏離，例如某些精子發生停滯、OA、嚴重少精子癥病人的INH B正常或正常低限和FSH正常的現象;支持細胞不成熟或特發性低促性腺激素型性腺功能低減(IHH)的病人可能出現少精子癥或無精子癥，而INH B正常或正常低限，以及FSH低或測不出的情況。總之，人類對INH B的認識已有很大進展，然而受生理學研究限制其臨床應用有限，同時人類尚不能提取純化大量INH B來滿足臨床需要，需要進一步研究。

　　參考來源：《中國生育健康雜志》2008年10月19卷5期；《抑制素B與男性不育》；呂曉婷 綜述 陳道楨 審校

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