精索靜脈曲張致男性不育的機制

　　精索靜脈曲張是男性常見的泌尿生殖系統疾病，近年來其對男性生育的影響越來越受到重視，WHO已把精索靜脈曲張列為男性不育的首要原因。目前對精索靜脈曲張致男性不育的機制已進行了不少的實驗研究，但其機制至今仍未完全闡明，因此探討精索靜脈曲張致男性不育的機制具有重要意義。

　　毒素反流機制

　　5-HT是一種重要的神經遞質，主要作用于血管平滑肌上特異性5-HT受體而收縮血管，同時它也是一種促血小板聚集物質。蔡曉晴等研究表明，精索靜脈曲張患者精索內靜脈血的5-HT含量明顯高于外周血的占75%，也明顯高于正常人精索內靜脈血5-HT的含量，且通過動物實驗于大鼠背部皮下注入5-HT后，睪丸病理變化與人精索靜脈曲張患者睪丸病理變化相仿。精索靜脈曲張時5-HT隨腎靜脈血反流積聚于睪丸，加上睪丸周圍血液瘀積，血小板易于粘附積聚，并釋放更多5-HT。5-HT還能加強去甲腎上腺素和前列腺素作用，使縮血管作用增強。精索靜脈曲張時睪丸內分泌的改變也與5-HT有關。Devoto等認為由于靜脈血反流引起5-HT在睪丸異常增多，導致睪丸微血管過度收縮，直接影響睪丸血供，使間質纖維化、間質細胞腫脹變性，抑制睪丸雄激素合成，促使未成熟精子在成熟前脫落。Bartoov等在此基礎上利用電鏡下觀察精子細胞器，發現線粒體排列紊亂、嵴形態異常、鞘局部或完全缺失。部分線粒體位置異常，離精子頭部太近或太遠。因此他們認為5-TH干擾了線粒體正常供能，致使睪丸組織能量代謝障礙，精子發生多終止于精母細胞和精子細胞階段，同時使精子活力下降。

　　PGF2α是一種血管收縮劑，Ito等報道PGF2α在精索靜脈曲張不育患者的精索靜脈血中含量明顯增高，遂提出PGF2α異常升高是精索靜脈曲張致男性不育的可能因素之一，精索靜脈曲張時睪丸內PGF2α升高既可能是病變睪丸本身引起的，也可能是腎或腎上腺中PGF2α通過精索內靜脈反流而來。往大鼠睪丸內注射PGF2α能引起睪丸重量減低，提示PGF2α對睪丸有直接作用。研究亦顯示，PGF2α可引起蔓狀靜脈叢功能障礙，破壞逆流熱交換系統，使睪丸溫度升高，造成生精功能障礙；若PGF2α局部濃度過高還可抑制睪酮產生，對精子發生起到間接抑制作用。

　　活性氧機制

　　繼于毒性物質的研究，近年來對活性氧升高與男性不育的研究較多。活性氧是一類有高度反應活性的含氧基團，主要包括過氧化氫、過氧離子、氫氧基等含活性氧離子的自由基。Allamaneni等研究發現，精索靜脈曲張患者睪丸中的活性氧含量明顯升高，且其升高程度與精索靜脈曲張的級別相關，表明活性氧的升高可能是精索靜脈曲張致男性不育的原因之一。而精索靜脈曲張時血流障礙，睪丸局部缺氧、代謝性酸中毒、無氧酵解增強，ATP被分解為次黃嘌呤，并在黃嘌呤氧化酶作用下產生能損傷細胞的活性氧族(ROS)，通過破壞氧化/還原動態平衡、過度激活促凋亡基因p53及Ca2+/Mg2+依賴的核酸內切酶、脂質過氧化損傷細胞膜等機制誘發生精細胞凋亡。ROS通過啟動細胞膜的脂質過氧化，生成大量脂質過氧化物(LPO)，LPO攻擊細胞生物膜，使腺苷酸環化酶活化受限而引起cAMP減少，導致精子形態改變、功能及代謝異常。

　　一氧化氮(NO)機制

　　NO由一氧化氮合酶(NOS)以L-精氨酸為底物催化生成，Mincada等研究發現，生理狀態下，一氧化氮作為一種細胞介質在男性生殖道神經細胞、內皮細胞、平滑肌細胞及單核細胞中廣泛存在。精索靜脈曲張時，精索靜脈血液瘀積以及反流的代謝產物刺激血管內皮細胞、巨噬細胞和睪丸細胞產生過量的NOS；此外，在精索靜脈曲張時，精索靜脈血中L-精氨酸含量升高，這也是NO生成異常增加的原因之一。Ozbek等研究發現，在檢測精索靜脈曲張患者精索內靜脈NO含量明顯升高，精子密度、形態及活性異常，二者間有明顯的相關性。有學者認為發生上述變化的可能機制是：①大劑量NO能抑制三羧酸循環中的烏頭酸酶/線粒體電子傳遞系統中的NADPH脫氫酶和琥珀酸脫氫酶，降低細胞內ATP水平，抑制能量生成，減少精子活動所需供能，進而影響精子活動度；②超氧化物作用：在正常底物存在的情況下，NOS的主要產物是NO，但在L-精氨酸缺乏或NOS活性增強的條件下，則產生過氧化物及過氧化氫；③鳥氨酸循環作用：國外有研究證明，NO可通過鳥氨酸環化酶調節精子獲能或頂體反應過程，精索靜脈曲張時NO濃度過高可抑制精子獲能和降低頂體反應率；④參與激素調節：NO可通過抑制Leydig細胞內細胞色素氧化酶P 450的活性，影響睪酮的合成；③NO與超氧化物形成過亞硝酸鹽，其毒性比NO更強，并通過反饋機制影響下丘腦-垂體的分泌功能，導致生精功能障礙。

　　免疫機制

　　正常情況下由于受到血-睪屏障的隔離作用和免疫抑制功能、機體主動免疫調節機制等因素制約，機體并不產生自身免疫反應，只有當免疫功能低下影響機體防御屏障功能，使上述保護作用受損，并可能在精子與機體自身免疫系統接觸時產生抗精子抗體(AsAb)，進而干擾正常精子的形成及發育，引起無精或少精。Golomb等發現精索靜脈曲張不育患者外周血和精液中存在AsAb，AsAb進入睪丸或附睪，可干擾生精和精子的成熟過程，導致精子數目減少，或者粘附在精子膜上，引起精子的形態和功能異常。

　　細胞凋亡機制

　　細胞凋亡是維持機體細胞群體數量穩態的重要手段，細胞凋亡失調(凋亡不足/凋亡過度)可成為某些疾病的發病機制。精索靜脈曲張時局部溫度升高、血液中代謝毒物的濃度增加、氧化應激及免疫作用等多因素均會誘發生殖細胞發生凋亡。有研究表明對熱最敏感的生殖細胞是初級精母細胞和圓形精子細胞，生殖細胞的凋亡增加可導致生殖力下降或不育。

　　小 結

　　精索靜脈曲張致睪丸生精功能異常是一個錯綜復雜的病理過程，精索靜脈曲張致男性不育的機制還有待進一步綜合性的研究，相信隨著醫學科學的高速發展，精索靜脈曲張致男性不育的治療必將具有廣闊的前景。

　　參考來源：《中國社區醫師》2010年3月12卷6期；《精索靜脈曲張致男性不育機制的研究進展》；楊百志 王志強

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