卒中的免疫機制和治療

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    在過去數十年間，人們對卒中的認識取得了重大的進展。人們了解到，免疫機制參與缺血級聯的每一個階段；缺血性腦損傷也可以激活免疫系統或導致免疫抑制。因此，免疫系統與卒中的發病機制密切相關，卒中的免疫機制有潛力轉化為有效的治療手段。

一、卒中發病的免疫機制

很多證據提示炎癥增加卒中的風險，這些發現促使學者進行感染與卒中之間關系的研究。肺炎支原體曾被認為是與血管性疾病最為相關的病原體之一。然而對其與心血管疾病的關系進行大型前瞻性研究和Meta分析，發現兩者相關度并不高。另外可能與卒中相關的感染為數眾多，包括牙周炎、幽門螺旋桿菌感染、巨細胞病毒感染和慢性支氣管炎等。因此提出這樣的假說：患者感染總負荷，即既往感染的總和，而不是某一種特異性感染與卒中的發病風險相關。與此相一致，一項前瞻性隊列研究評估了常見感染（肺炎衣原體、幽門螺桿菌、巨細胞病毒和單純皰疹病毒1和2型）血清學狀態與卒中風險的關系。該研究共收集了1625名參與者的基線血清學數據，隨訪8年后發現：每種感染都與卒中風險呈正相關，但沒有統計學意義；而把各種感染的參數估計合并為一個加權感染負荷（infectiousburden，IB）指數，該指數與增加卒中風險相關。

此外，感染、炎癥、血栓和卒中的復雜病理生理途徑支持感染在卒中發病的病因學地位。急性感染和慢性感染急性發作誘導急性炎癥應答；很多傳統的血管危險因素和慢性感染誘導慢性低水平炎癥狀態，在急性炎癥應答中進一步增加卒中風險。炎癥可以通過誘導促凝血狀態促使卒中發生；還可通過活化動脈硬化斑塊，增加斑塊破裂和血栓栓塞的風險。患者的遺傳素質，如對感染的易患性和炎癥應答的強度似乎共同決定卒中風險。

但也有一些不符合假設的發現。如在評估IB指數與卒中之間的聯系時，調整白細胞計數和高敏C反應蛋白（hsCRP）對結果沒有影響；hsCRP與IB指數的相關性不大。這些發現不支持炎癥是感染導致卒中的機制。而且，IB與非血管因素導致的死亡也顯著相關，提示慢性感染負荷可能通過其他更廣泛的途徑導致疾病，而不僅僅作用于血管。更值得注意的是，一些實驗研究提示卒中前感染或炎癥預處理可能通過抑制炎癥和促進抗炎應答、促進神經發生等途徑發揮神經保護效應。此外，關于IB的假設還存在很多有待研究的問題。例如，我們還不了解各種慢性感染如何影響卒中的發生：是通過共同的機制加劇炎癥應答，還是通過每種疾病不一致、更特異性的途徑導致卒中？另外，雖然有證據提示炎癥在卒中發病中的作用，要詳細了解其中的復雜機制，并把這些發現轉化為新的卒中預防策略仍然任重道遠。

二、卒中進程的免疫機制

⒈卒中后免疫激活：⑴卒中后免疫激活的啟動：在缺血早期，動脈阻塞導致組織缺氧、血流動力學改變，炎癥進程立即從血管內開始；隨后的缺血再灌注損傷也誘導強大的炎癥反應。最終導致腦部、腦血管、循環血液和淋巴器官一系列炎癥級聯反應的啟動。隨著缺血級聯反應進展，瀕死和死亡細胞釋放“危險信號”活化免疫系統。缺血后數分鐘內細胞外ATP含量上升，促進腦部固有免疫細胞炎癥應答；同時，神經遞質的釋放可能中和炎癥反應。而損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns）是啟動炎癥介質上調的最主要信號。這些信號活化嘌呤受體和模式識別受體，啟動腦部固有細胞和浸潤白細胞炎癥應答，導致炎癥誘導細胞死亡，進而啟動隨后的先天性免疫和適應性免疫應答。⑵卒中后免疫激活的消退和組織修復：卒中后炎癥是自限性進程，最后消退并為損傷腦部的結構和功能重構做準備。有證據顯示，炎癥消退并不是促炎癥因素耗竭后出現的消極過程，而是大量活性介質相互作用抑制炎癥應答導致的。其重要步驟包括死亡細胞的清除、抗炎環境和促存活因子的產生。小膠質細胞和浸潤的巨噬細胞是清除死亡細胞和組織殘骸的主要吞噬細胞。吞噬作用促進TGF-β和IL-10的產生，作為多向性免疫調節細胞因子，它們在缺血部位通過促進炎癥消退和發揮直接的細胞保護作用參與組織修復。卒中后，炎癥細胞、神經元和星形膠質細胞都可以產生多種生長因子，形成有利于神經元、神經膠質和血管再生的環境。

⒉卒中后適應性免疫應答：卒中后對CNS抗原的自身免疫應答，可能是由于血腦屏障損傷和細胞破壞，使正常情況下免疫隔離的CNS抗原得以與全身免疫系統接觸，誘導了自身免疫。⑴卒中后適應性免疫應答的證據：一些臨床觀察結果提示卒中后適應性免疫的存在：卒中后外周抗原提呈細胞（antigen-presenting cell）進入梗死腦組織，為自身抗原的提呈提供可能性。卒中患者高血清CNS自身抗原（髓磷脂堿蛋白、神經元特異性烯醇化酶和S100）濃度與高基線NIHSS評分、影像學上大病灶容積和不良神經功能預后相關。患者外周血和腦脊液髓磷脂特異性T細胞數量增多；外周血CNS抗原（神經纖絲）特異性抗體水平升高，提示細胞免疫和體液免疫都可能參與卒中的適應性免疫應答。適應性免疫應答的支持證據還來自一些動物研究。建立大腦中動脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型后，各種淋巴細胞浸潤到腦部，發揮各自的免疫效應：與免疫健全的小鼠相比，T細胞和B細胞聯合缺陷小鼠經歷實驗性卒中后功能缺損減輕、梗死容積減小，各種T細胞缺陷小鼠也表現出類似的改變，但B細胞缺陷小鼠卒中病情改善不顯著。提示淋巴細胞，尤其是T細胞對實驗性卒中的炎癥、腦損傷和神經功能缺損密切相關。調節性T細胞（T regulatory，Treg）可以緩和促炎癥應答，系統性耗竭Treg導致卒中動物腦損傷加重。⑵卒中后適應性免疫應答的抗原特異性：對髓磷脂來源肽免疫應答的動物研究，更提示了卒中后適應性免疫應答的抗原特異性。Ren等把髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein）特異性的髓磷脂反應性脾細胞過繼轉移到聯合免疫缺陷小鼠，并建立MCAO和再灌注模型。他們發現這些髓磷脂反應性細胞可以遷移到小鼠的梗死半球，并增加梗死容積、加重神經功能缺損。提示CNS自身免疫可以加劇缺血性卒中的腦損傷。而建立動脈阻塞模型前重復黏膜給予髓磷脂抗原（耐受原）誘導小鼠免疫耐受，可減輕缺血性腦損傷。保護效應可以通過把耐受動物的脾細胞或CD₄⁺T細胞過繼轉移到正常小鼠體內誘導，提示涉及細胞免疫機制。建立MCAO模型后規則給予重組T細胞受體配體（recombinant T cell receptor ligand），抑制以髓磷脂為靶點的自身免疫性T細胞也可以減少梗死病灶容積、抑制炎癥細胞浸潤。⑶卒中后適應性免疫應答的疑惑：雖然有證據支持存在對抗缺血后腦組織的自身免疫應答，這些發現與典型的適應性免疫應答有不一致的方面。有學者發現，T細胞缺陷小鼠建立MCAO模型后腦部梗死病灶比對照組明顯減小，但僅僅缺乏T細胞受體（T cell receptor，TCR）或TCR共刺激分子的小鼠對MCAO完全易患，提示T細胞加劇腦缺血損傷而不依賴于抗原識別或共刺激信號傳遞。此外，免疫應答導致腦損傷的直接證據尚不足，其中的免疫機制仍未被認識。適應性免疫是組織破壞的主要攻擊者，還是僅僅是卒中后免疫激活的伴隨現象，有待進一步闡明。

⒊卒中后免疫抑制：⑴卒中后免疫抑制的機制：腦缺血出現后數小時內，腦-免疫系統相互作用可以導致全身免疫下調，即“卒中誘導的免疫抑制（stroke-induced immunodepression）”。其機制尚未完全闡明，但可能涉及交感神經系統活化和伴隨的甾類、兒茶酚胺類釋放。簡要地說，缺血腦組織釋放炎癥介質，到達并激活參與免疫調控的化學敏感性腦區域，如下丘腦-垂體軸和交感神經系統；這些炎癥介質還可以從損傷的腦組織釋放，進入全身循環，作用于血液和次級淋巴器官的免疫細胞，或通過血流活化腦部；此外，卒中是一種很強的非特異性應激，直接活化免疫調節系統。一些臨床證據顯示，患者血清甲基福林、甲基去甲福林水平與卒中的嚴重程度、感染率和病死率相關。而在動物研究中發現，阻滯交感神經系統降低卒中后感染風險，減少淋巴細胞凋亡。⑵卒中后免疫抑制的意義：一方面，免疫抑制可能限制針對CNS自身抗原的免疫應答，緩解攻擊腦部的潛在自身免疫反應。另一方面，卒中后免疫抑制增加了感染的發病率。感染可以通過上調共刺激分子和促進抗原提呈，進一步上調CNS特異性自身免疫應答。這是導致卒中患者死亡或不良神經功能預后的重要因素。

三、卒中的免疫學治療

⒈卒中免疫學治療的優勢：在以缺血級聯反應為靶點的治療途徑中，炎癥抑制可能是有希望的治療手段之一。首先，這些治療有延長的治療時間窗，甚至在卒中后12~24h施用都有效。因此，可以在錯過溶栓時間窗的患者中使用。其次，炎癥抑制在腦出血模型中有治療作用，可能可以應用于出血性卒中尚不能排除的患者。最后，考慮到缺血再灌注也激活炎癥反應，抑制炎癥可作為溶栓或血管內取栓等再灌注治療的適當補充。雖然這些發現目前主要基于動物實驗，考慮到卒中后的炎癥反應，炎癥抑制在人類卒中也可能是值得研究的治療靶點。

⒉卒中免疫學治療存在的問題：由于存在很多懸而未決的問題，卒中后免疫治療的基礎研究成果尚未能成功轉化為有效的臨床應用。一個普遍的問題是卒中的動物模型不能完全重演人類疾病的病理。由于人類與實驗動物在生理學上的不同特點，基礎研究得到陽性結果的藥物在臨床試驗中可能由于病理生理學、藥效學和藥動學等方面的差異導致不同結果。此外，與動物實驗不同，臨床試驗有更多的影響因素。例如用于卒中研究的動物生活在無菌的或幾乎無病原體的環境，相對較少暴露于外源性抗原；而卒中患者常合并各種卒中危險因素或共存病。為使動物模型更接近人類疾病，應該考慮使用與炎癥相關的動物模型，如動脈硬化或存在預處理急性或慢性感染的動物。同時，抗炎治療是一把“雙刃劍”。雖然已經觀察到免疫細胞和炎癥加重卒中后腦損傷；它們在組織修復和重構中同樣處于關鍵地位。限制缺血的炎癥反應可以在急性期減輕組織損傷，卻可能影響修復機制和惡化長期預后。由于恢復期的實驗研究資料缺乏，沒有證據直接證明抗炎治療干擾缺血后腦部的修復進程，但免疫細胞的生長因子產生、神經發生和神經重塑等促存活效應已經確定。而且，考慮到卒中誘導的免疫抑制，抑制炎癥的治療可能進一步增加感染并發癥。更重要的是，我們目前對卒中病理生理的了解還很片面，因此應該充分考慮卒中免疫調節治療的潛在風險，并小心平衡風險和獲益之間的關系。

目前，由于免疫系統和CNS錯綜復雜的相互作用，尚未能精確地找到某一靶點作為卒中免疫學治療的最佳途徑。對卒中的免疫學治療仍需保持謹慎的態度，對卒中后免疫應答更深入的認識，尤其是對卒中不同時期的病理生理過程的認識，將幫助我們制定安全和有效的卒中免疫學治療策略。（來源：中華神經科雜志2012年3月第45卷第3期 作者：胡學強鐘曉南

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