2014AHA/ASA女性卒中預(yù)防指南解讀

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　　女性一生中發(fā)生卒中的風(fēng)險高于男性。原因之一可能在于女性壽命較長、發(fā)病年齡較大。2014-02-06，由美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）制定的首部女性卒中預(yù)防指南（以下簡稱指南），在線發(fā)表于Stroke。指南通過文獻(xiàn)薈萃分析，針對女性獨(dú)有（如生育方面的因素）或較男性更常見（包括先兆性偏頭痛、肥胖、代謝綜合征和心房顫動）的卒中危險因素，闡述了相關(guān)的最新卒中防治證據(jù)、科學(xué)推薦意見和研究領(lǐng)域空白，相比從前的指南，更細(xì)致更重點(diǎn)地關(guān)注性別特異性危險因素，不僅指導(dǎo)臨床有效開展針對性診治，而且有助于女性患者及其家庭客觀了解自身風(fēng)險、有效減少卒中發(fā)生。現(xiàn)就指南中診治重點(diǎn)加以解讀。

　　1 女性卒中與高血壓

　　有數(shù)據(jù)顯示卒中患者中女性患高血壓的傾向更大，對女性高血壓病例的降壓治療也可降低卒中發(fā)病率。但尚無證據(jù)支持卒中患者的降壓治療效益存在明顯的性別差異，男女均可獲益；且與降壓藥物相比，降壓目標(biāo)值更具有相關(guān)性。然而女性高血壓患者，尤其是老齡女性患者，其血壓控制水平不容樂觀。妊娠前高血壓增加子癇前期和（或）子癇、妊娠期卒中的風(fēng)險。對育齡期的高血壓女性使用降壓藥時應(yīng)考慮患者是否有妊娠或妊娠的意向。總體上，男女性的高血壓防治及卒中預(yù)防的血壓控制，指南推薦意見不存在差異。

　　2 女性獨(dú)有的卒中危險因素

　　2.1 妊娠 妊娠期高血壓、子癇前期和（或）子癇是妊娠期最常見的兩種高血壓綜合征。大量研究表明，有妊娠期高血壓綜合征的女性比無妊娠期高血壓綜合癥的女性發(fā)生卒中的可能性更大，包括產(chǎn)后短期內(nèi)及產(chǎn)后數(shù)年。指南推薦意見如下。子癇預(yù)防：（1）有原發(fā)高血壓、繼發(fā)高血壓或妊娠相關(guān)高血壓的婦女應(yīng)當(dāng)從妊娠第12周開始服用低劑量阿司匹林，直至分娩（ⅠA）。（2）對飲食中鈣攝入不足（＜600mg/d） 的妊娠婦女需要口服補(bǔ)鈣（＞1g/d）（ⅠA）。妊娠期及產(chǎn)后嚴(yán)重高血壓的治療：（1）對妊娠期間嚴(yán)重高血壓患者，在考慮對母兒雙方副反應(yīng)的情況下，使用甲基多巴、拉貝洛爾、硝苯地平等安全有效的藥物謹(jǐn)慎降壓（ⅠA）。 （2）血壓過低會導(dǎo)致卒中風(fēng)險增加， 而重度高血壓經(jīng)治療會降低風(fēng)險（母嬰風(fēng)險-獲益比率尚不明確），因而對妊娠期中度高血壓，可考慮使用安全有效的藥物溫和降壓（ⅡaB）。（3）禁止使用阿替洛爾、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和直接腎素抑制劑（ⅢC）。（4）臨盆后有慢性高血壓的婦女應(yīng)繼續(xù)降壓治療，并根據(jù)血容量變化及腎小球?yàn)V過率變化調(diào)整藥物劑量，同時需警惕產(chǎn)后子癇（ⅡaC）。

　　有子癇病史女性的卒中預(yù)防：（1） 由于其產(chǎn)后的1~30年發(fā)生卒中及高血壓的風(fēng)險增加，故建議在產(chǎn)后6~12個月評估其卒中風(fēng)險，即使是已過育齡期但有過子癇或子癇前期病史的女性；（2）評估和糾正心腦血管疾病的危險因素包括高血壓、肥胖、吸煙和高脂血癥（ⅡaC）。

　　2.2 腦靜脈竇血栓（CVT） CVT在流行病學(xué)方面表現(xiàn)出顯著的性別差異，尤其在31～50歲年齡段。70%以上的CVT患者為女性，獨(dú)有的危險因素包括口服避孕藥和妊娠。指南推薦意見：（1）CVT疑似病例應(yīng)完善包括全血計數(shù)、生化、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間在內(nèi)的血常規(guī)（ⅠC）。（2）在初步臨床評估中，排查潛在的可能會導(dǎo)致CVT的易栓狀態(tài)（如使用避孕藥、潛在炎癥、感染等）（ⅠC）。（3）對CVT患者，特殊凝血系統(tǒng)化驗(yàn)如蛋白C或S、抗凝血酶測定、抗磷脂綜合征、5因子缺乏及凝血酶G20210A基因突變等也需要進(jìn)行。蛋白 C或S化驗(yàn)應(yīng)在抗凝治療結(jié)束2～4周后進(jìn)行。急性期或口服華法林期間以上檢測的可靠性較低（ⅡaB）。（4）繼發(fā)性CVT建議持續(xù)使用維生素K拮抗劑3～6個月，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2.0～3.0（ⅡbC）。（5）原發(fā)性CVT建議持續(xù)使用維生素K拮抗劑6~12個月，維持INR 2.0～3.0（ⅡbC）。（6）復(fù)發(fā)CVT、CVT后靜脈血栓栓塞癥（VTE）或伴有嚴(yán)重血栓形成傾向（如純合凝血酶原 G20210A、純合V因子、蛋白C或蛋白S或抗凝血酶缺陷、聯(lián)合易栓傾向、抗磷脂綜合征）的首發(fā)CVT患者可考慮長期抗凝治療，INR目標(biāo)值為2.0～3.0（ⅡbC）。 （7）妊娠婦女CVT需要低分子肝素抗凝治療至少產(chǎn)后6周（最小維持量用至產(chǎn)后6個月），并維持INR2.0～3.0（ⅠC）。（8）有腦靜脈栓塞病史的女性不建議再次妊娠（ⅡaB）。（9）有證據(jù)表明治療妊娠期急性腦靜脈栓塞的患者，全量的低分子肝素優(yōu)于普通肝素（ⅡaC）。（10）對有腦靜脈栓塞病史的女性，建議再次妊娠及圍產(chǎn)期時預(yù)防性使用低分子肝素（ⅡaC）。

　　2014年國際卒中大會（ISC）一項(xiàng)新的研究報告，產(chǎn)后血栓形成風(fēng)險增加至少持續(xù)至分娩后12周，是分娩前風(fēng)險的2倍。然而，產(chǎn)后7~12周的風(fēng)險絕對增加值（3.0/10萬）較產(chǎn)后6周內(nèi)的風(fēng)險絕對增加值（22.1/10萬）低得多。該研究結(jié)果建議，對于分娩后超過6周的高危婦女繼續(xù)接受治療的風(fēng)險與利益需要進(jìn)行調(diào)查。

　　2.3 口服避孕藥 口服避孕藥的女性人群中，45~49歲卒中發(fā)病率（3.4/10萬）較15~19歲人群（64.4/10萬）明顯增高，亞洲年輕女性發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險較歐洲、南美不成比例地增加。 然而總體上，口服小劑量避孕藥僅輕度增加卒中風(fēng)險（HR為1.4~2.0），但若伴有其他卒中危險因素如老齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、偏頭痛、肥胖、既往栓塞病史， 會明顯增加卒中風(fēng)險。 指南推薦意見：（1）對伴有其他腦血管病危險因素的婦女而言， 口服避孕藥可能會增加風(fēng)險（ⅢB）。（2）口服避孕藥人群應(yīng)嚴(yán)格控制卒中危險因素（ⅡbC）。（3）初次服藥前，常規(guī)篩查與高凝相關(guān)的突變是無效的（ⅢA）。（4）服藥前常規(guī)測量血壓（ⅠB）。對于偏頭痛婦女，盡管頭痛及卒中專家均推薦腦血管病危險因素的篩查和治療，但其不是口服避孕藥的禁忌證。

　　2.4 停經(jīng)、絕經(jīng)后激素替代治療 有證據(jù)提示內(nèi)源性雌激素對卒中的預(yù)防作用：歐美婦女42歲（日本婦女40歲）以前開始絕經(jīng)是卒中的獨(dú)立風(fēng)險因素（RR=2.57）， 而且現(xiàn)有證據(jù)表明，過早的絕經(jīng)（自然性或者人為性原因所致）是卒中風(fēng)險增加的獨(dú)立影響因素。激素替代治療對卒中預(yù)防作用尚不明確，有證據(jù)提示目前激素替代治療方案反而增加卒中風(fēng)險，而長期激素替代治療對卒中的影響不明確，故對絕經(jīng)后婦女不常規(guī)推薦激素替代治療。指南推薦意見：（1）絕經(jīng)后婦女不應(yīng)將激素替代治療用于卒中的一級和二級預(yù)防（ⅢA）。（2）不應(yīng)將選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬、三苯氧胺、７-甲異炔諾酮用于卒中一級預(yù)防（ⅢA）。

　　3 更常見于女性的卒中危險因素

　　3.1 先兆性偏頭痛 先兆性偏頭痛與卒中風(fēng)險增加輕度相關(guān)，但較其他類型的偏頭痛相關(guān)性高。女性較男性更體現(xiàn)相關(guān)性，尤其在年齡 ＜55歲的女性人群中。 因而對既往有心腦血管疾病的先兆性偏頭痛婦女，禁止使用偏頭痛經(jīng)典藥物色胺類藥物（如曲普坦類）。指南推薦意見：（1）減少偏頭痛發(fā)作次數(shù)（ⅡbC）。（2）強(qiáng)烈建議有先兆性頭痛的女性戒煙（ⅡaB）。

　　3.2 肥胖、代謝綜合征和生活方式 目前尚無充分證據(jù)顯示肥胖對卒中風(fēng)險的影響存在性別差異。有研究顯示患代謝綜合征的女性較男性的卒中風(fēng)險更高。前瞻性研究結(jié)果提示健康的生活方式（如維持標(biāo)準(zhǔn)體重指數(shù)，飲食富含蔬菜瓜果，中度飲酒，不吸煙和規(guī)律體育鍛煉）可以減低卒中發(fā)生率和減輕卒中嚴(yán)重程度。但是目前尚不明確生活方式對卒中預(yù)防產(chǎn)生的獲益是否有性別差異，以及生活方式對卒中二級預(yù)防的干預(yù)程度。關(guān)于卒中一級預(yù)防的指南推薦意見：（1）對有心血管危險因素的女性，建議規(guī)律鍛煉、適量飲酒（未孕女性每日小于1次）、戒煙及適當(dāng)飲食（富含水果蔬菜、谷類、堅(jiān)果、橄欖油，低飽和脂肪酸）（ⅠB）。（2）對于高風(fēng)險人群，推薦以健康飲食和體育鍛煉為主的生活方式干預(yù)（ⅠB）。

　　3.3 心房顫動（AF） 女性是AF患者卒中的獨(dú)立預(yù)測因素。抗凝治療是目前降低卒中風(fēng)險最有效的方法。目前已有針對新型口服抗凝藥物設(shè)計3個的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RELY/ARISTOTLE/ROCKET AF）獲得陽性結(jié)果，提示新型抗凝藥物（dabigatran、apixaban、rivaroxaban）可作為華法林的替代藥物，但不足以支持新藥的療效存在性別差異。指南推薦意見：（1）推薦使用考慮到卒中發(fā)病率的年齡與性別差異的AF風(fēng)險評估量表（ⅠA）。（2）鑒于女性AF患病率隨年齡增長而升高、AF卒中風(fēng)險級別亦升高，建議在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)（尤其對75歲以上女性）進(jìn)行脈診、心電圖（ECG）等積極篩查（ⅠB）。（3）對于年齡≤65歲（無其 他危險因素；CHADS＝0或CHA2DS2-VASc=1）的低危AF病例不推薦口服抗凝藥物（ⅢB）。對于低危病例可以推薦抗血小板聚集藥物（ⅡaB）。（4）根據(jù)CHA2DS2-VASc的風(fēng)險評估，新型口服抗凝藥可替代華法令用于陣發(fā)性或永久性AF患者的卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞的預(yù)防。新型口服抗凝藥物的禁忌證：人工瓣膜或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的瓣膜疾病， 嚴(yán)重肝腎功能異常（肌酐清除率 ＜15ml/min）或體重 ＜50kg，進(jìn)展性肝病（基線水平凝血功能受損）（ⅠA）。

　　3.4 抑郁癥、社會心理應(yīng)激 抑郁癥與卒中風(fēng)險的升高相關(guān)，部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示社會心理應(yīng)激與卒中發(fā)生率增加有關(guān)，但均未表現(xiàn)出明確的性別差異。由于抑郁癥與社會心理應(yīng)激在女性中更常見，因而在制定女性卒中風(fēng)險評分時應(yīng)予考慮。

　　4 卒中預(yù)防措施

　　目前的頸動脈介入和抗栓藥物相關(guān)的臨床研究中女性比例平均占34%（25% ～53%），尚未達(dá)到相應(yīng)的卒中患病率中女性所占的比例，因而其研究結(jié)論在女性人群中的推廣有待商榷。對無癥狀頸動脈狹窄或癥狀性頸動脈狹窄的治療，目前尚無確定性證據(jù)反映頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）與抗栓藥物之間、CEA與支架成形術(shù)（CAS）的療效存在性別差異。有部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示使用阿司匹林作為缺血性卒中（ＩS）的一級預(yù)防時，女性可能有效而男性可能無效；而阿司匹林的二級預(yù)防在男女之間均有效，且二者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。基于臨床實(shí)踐的有效性，指南指出對阿司匹林的使用遵循AHA2011版女性心血管疾病預(yù)防指南。

　　指南推薦意見如下：（1）無癥狀頸動脈狹窄患者，建議針對可干預(yù)危險因素采用合適的生活方式及藥物治療（ⅠC）。（2）將行 CEA 的女性，除非禁忌，阿司匹林是非常必要的（ⅠC）。（3）對中重度以上［數(shù)字減影血管造影（DSA）＞60%或頸超 ＞70% 的頸動脈狹窄］可在有經(jīng)驗(yàn)的卒中中心（手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率＜3%） 進(jìn)行CEA預(yù)防卒中治療（ⅡaA）。（4）對于6個月內(nèi)出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA） 或IS以及頸動脈重度狹窄（70%～99%）的患者，建議CEA（要求卒中中心并發(fā)癥發(fā)生率＜6%）（ⅠA）。（5）對于近期出現(xiàn)TIA或IS以及頸動脈中度狹窄（50%～69%）的患者，依據(jù)其個人情況（如年齡、既往病史），則建議CEA（要求卒中中心并發(fā)癥發(fā)生率＜6%）（ⅠB）（6）CEA已明確的患有TIA或卒中患者，若對早期血管新生無禁忌，2周內(nèi)行手術(shù)收效大于擇期手術(shù)（ⅡaB）。（7）有糖尿病的患者，除非禁忌，推薦阿司匹林治療（75～325mg/d）（ⅡaB）。（8）不能耐受阿司匹林，但有高風(fēng)險（如未來10年腦血管病患病風(fēng)險≥10%）需使用阿司匹林者，建議使用氯吡格雷替代治療（ⅠB）。（9）對于≥ 65歲的女性，若血壓控制，且阿司匹林的獲益大于胃腸出血及HR的風(fēng)險，則建議預(yù)防性使用阿司匹林（ⅡaB）。若患者＜65歲，亦考慮服用（ⅡbB）。

　　5 小結(jié)

　　總體上，由于性別相關(guān)的卒中風(fēng)險差異尚缺乏充分證據(jù)，對心腦血管疾病高危的女性，其防治措施與男性病例的做法仍保持基本一致。指南也期待流行病學(xué)能夠采集更多的卒中亞型在性別差異方面的信息，卒中宣教方面對女性提供更有針對性的知識宣傳，臨床研究方面更關(guān)注女性卒中預(yù)防和特異評分相關(guān)的證據(jù)，從而建立女性專用的卒中風(fēng)險評分，以精確地反映女性一生的卒中風(fēng)險，更好指導(dǎo)臨床診治。

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