安閑(拉莫三嗪片)

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【藥品名稱】
通用名稱：拉莫三嗪片
商品名稱：安閑
英文名稱：Lamotrigine tablets
漢語拼音：Lamosanqin pian
漢語拼音：Lamosanain

【成份】
本品活性成份為拉莫三嗪 化學名稱：6- (2， 3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-二胺 分子式：C9H7N5Cl2 分子量：256.09

【性狀】
本品為白色片。

【適應癥】
癲癇：對12歲以上兒童及成人的單藥治療： 1.簡單部分性發作 2.復雜部分性發作 3.繼發性全身強直-陣攣性發作 4.原發性全身強直-陣攣性發作 目前暫不推薦對十二歲以下兒童采用單藥治療，因為尚未得到對這類特殊目標人群所進行的對照試驗的相應數據。 兩歲以上兒童及成人的添加療法(add-on therapy) 1.簡單部分性發作 2.復雜部分性發作 3.繼發性全身強直-陣攣性發作 4.原發性全身強直-陣攣性發作 本品也可用于治療合并有Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發作。

【規格】
25mg

【用法用量】
服用方法： 本品應用少量水整片吞服。兒童用藥時，如不能吞服藥品者或單次劑量低于整片的劑量時，應選用拉莫三嗪的其它劑型。如顆粒劑等。 為保證治療劑量的維持，需監測病人體重，在體重發生變化時要核查劑量。 如果計算出的拉莫三嗪的劑量（用于兒童和肝功能受損患者）不是整片數擻，則所用的劑量應取低限的整片數。 當采用本品單藥治療而停用其它聯用的抗癲癇藥物或其它抗癲癇藥物增加到本品的添加治療方案中，應考慮上述變化對拉垃莫三嗪藥代動力學的影響。 單藥治療劑量： 成人及12歲以上兒童： 本品單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服兩周；隨后用50mg，每日一次，連服兩周。此后，每隔1- 2周增加劑量，最大增加量為50 -100mg，直到達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持劑量為100-200mg／日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能達到所期望的療效。 成人及12歲以上兒童單藥治療時所推薦的劑量遞增方法見下 ： 1+2周：25mg（每日一次） 3+4周：50mg（每日一次） 通常維持量：100-200mg（每日一次或分兩次口服）為了達到維持量，可每隔1-2周增加50-100mg劑量 為降低皮疹發生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表（參見[注意事項]）。 12歲以下兒童：因為尚未獲得12歲以下兒童單藥治療的對照試驗與相應數據，因此，目前暫不推薦12歲以下兒童采用單藥治療。 添加療法(add-on therapy)的劑量： 成人及12歲歲以上兒童： 對合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，本品的初始劑量為25mg，隔日服用，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次25mg。 此后，應每隔1-2周增加劑量，最大增加量為25-50mg，直到達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為每日100-200mg，一次或分兩次服用。 對那些合用具酶誘導作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），本品的初始劑量為50mg，每日一次，連服兩周；此后，每隔1-2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直到達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日200 - 400mg，分兩次服用。有些病人需每日服用本品700mg，才能達到所期望的療效。 如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪藥代動力學的相互作用目前尚不清楚時，所增加的劑量應該采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量，隨后，劑量應增加至達到最佳療效。 2- 12歲兒童： 服用丙戊酸鈉加／不加任何其他抗癲癇藥的病人，本品的初始劑量是0 .15mg/Kg /日，每日服用一次，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次0. 3mg/Kg，此后，應每隔1-2周增加劑量，最大增加量為0.3 mg/Kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為1- 5mg/Kg/日，單次或分兩次服用。 服用具酶誘導作用的抗癲癇藥的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），本品的初始劑量為0.6mg/Kg/日，分兩次服用，連服兩周；隨后兩周劑量為1.2mg/Kg/日。此后，應每隔1-2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/Kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量是5- 15mg/Kg/日，分兩次服用。 如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪的藥代動力學的相互作用目前尚不清楚，所增加的劑量應采用拉莫三嗪與丙戊戊酸鈉合用時的推薦劑量。直至達到最佳療效。 2-6歲的病人： 所需的維持量可在推薦劑量范圍的高限。 年齡小于2歲的兒童： 小于2歲的兒童，沒有使用本品的足夠資料。 肝功能受損患者的的劑量： 拉莫三嗪的初始、遞增和維持劑量在中度（Child-Pugh B級）和重度（Child-Pugh C級）肝功能受損患者通常應分別減少約50%和75%。遞增盒維持劑量應按臨床療效進行調整。

【不良反應】
據國外的臨床研究資料表明，在雙盲、附加臨床試驗中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發生率高達10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹而導致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現，停用拉莫三嗪后消失。 曾有報告出現罕見的、嚴重的、潛在威脅生命的皮疹，包括stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解(Lyell綜合征)。盡管停藥后大部分病人可以恢復，但一些患者經歷了不可逆性斑痕，曾出現與死亡相關的罕見病例。 嚴重皮疹的報告，如成人及12歲以上兒童的發生率為1：1000。12歲以下的兒童出現的危險高于成人。有研究表明，12歲以下兒童發生皮疹且需住院治療的比率為1:300至1:100。 兒童最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染，在本品治療的前8周，如果兒量出現皮疹和發熱癥狀醫生應該考慮有藥物反應的可能性。 也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發熱，淋巴腺病，顏面水腫和血液系統及肝臟功能的異常。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大的區別，罕見彌漫性血管內凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現（如發熱，淋巴腺�。┦鞘�分重要的。如果出現癥狀和體征，應告知病人立即尋醫。如早期反應的體征和癥狀出現，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。 在本品單藥治療的試驗中，不良反應的報告包括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和失眠。 其他的不良反應包括復視、視力模糊、結膜炎、頭昏、嗜睡、頭痛、疲倦、胃腸道紊亂（包括嘔吐和腹瀉）、激惹／攻擊行為、共濟失調、焦慮、精神混亂和幻覺。曾有與過敏綜合征有關或無關的血液學異常的報告，包括中性白細胞減少癥、白細胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細胞減少癥和非常罕見的再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥。 曾有運動紊亂如抽搐、不安、共濟失調、眼球震顫和震顫的報告。曾有先前患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏癥狀的報告，個別有錐體外系作用和舞蹈病手足徐動癥的報告。 曾有肝功能檢查升高的報告，罕有肝功能異常包括肝功能衰竭的報告。肝功能異常的出現通常與過敏反應有關，但也有無明顯過敏征象的個別病例的報告。 有資料顯示，妊娠頭三個月服用拉莫三嗪與嬰兒唇裂和/或腭裂的發生率增加有關。

【禁忌】
禁用于已知拉莫三嗪和本品中任何成分過敏的患者。

【注意事項】
曾有皮膚不良反應的報告，一般發生在拉莫三嗪開始治療的前8周。大多數皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴重的、危及生命的皮疹，包括stevens-Johnson綜合征（SJS）和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報道。 嚴重皮疹如SJS綜合征，在成人及12歲以上兒童的發生率約為1:1000。12歲以下兒童發生的危險高于成人。有研究表明l2歲以下兒童發生皮疹且需要住院治療的比率為1：300至1：100。 兒童最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現皮疹和發熱癥狀醫生應該考慮有藥物反應的可能性。 此外發生皮疹總的危險與下列因素很有關系： 一拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量。 一同時應用丙戊酸鈉。 出現皮疹的所有病人（成人和兒童）都應迅速被評估，并立即停用拉莫三嗪，除非可確診皮疹與此藥無關。 也有報告認為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發熱，淋巴腺病，顏面水腫和血液系統及肝臟功能的異常。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大的區別，罕見彌漫性血管內凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現（如發熱，淋巴腺�。┦鞘�分重要的。如果出現癥狀和體征，應告知病人立即尋醫。如早期反應的體征和癥狀出現，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。 當與其他抗癲癇藥合用時，突然停用本品可引起癲癇反彈發作。除非出于安全性的考慮（例如皮疹）要求突然停藥，否則本品的劑量應該在兩周內逐漸減少至停藥。 在拉莫三嗪添加療法的臨床試驗期間，曾罕見伴癲癇持續狀態的快速、進行性疾病，如橫紋肌溶解、多器官失調和彌漫性血管內凝血（DIC），隨后出現死亡。拉莫三嗪與上述反應的關系尚未建立。 本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時就有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長期給藥達一年，拉莫三嗪對血紅蛋白的濃度、細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化；用藥長達五年對紅細胞的葉酸濃度也無明顯的影響。 在晚期腎衰病人的單劑量的研究中，血漿中拉莫三嗪的濃度沒有明顯改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎衰病人應慎用。 嚴重肝功能受損病人(Child-Pugh C級)，初始和維持劑量應減少75%，嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。 對駕駛和操作機械能力的影響： 兩項志愿者參加的研究證明拉莫三嗪對細微視覺運動的協調、眼球活動、身體擺動和主觀鎮靜作用的影響與安慰劑沒有不同。 在拉莫三嗪的臨床試驗中，神經病學上的不良反應如頭暈和復視曾有報道。因為所有抗癲癇藥物的治療都存在個體差異，病人應就駕駛和癲癇的特殊問題咨詢醫生。 因服用拉莫三嗪可能增加嬰兒唇裂和／或腭裂的發生的風險。已經懷孕或計劃懷孕的患者使用拉莫三嗪時應告訴醫生。只有在證明拉莫三嗪對胎兒的潛在利益超過其潛在風險時，才可使用該藥。 自殺風險 癲癇患者也可能有抑郁和／或雙向障礙的癥狀，有證據表明癲癇和雙向障礙患者的自殺風險升高。 25%-50%雙相障礙患者至少有企圖自殺一次，并且可經歷抑郁癥狀惡化和／或自殺意念和行為（自殺行為），不管他們是否服用雙相障礙的藥物，包括拉莫三嗪。 在安慰劑對照的拉莫三嗪臨床試驗共計6467位來自不同適應癥患者包括癲癇和雙相障礙研究的匯總分析，評估自殺意念和行為的發生率。 在治療雙相障礙的一組試驗中，拉莫三嗪組的事件發生率在數字上（29／1212（2.4%））大于安慰劑組(19／1054(1.8%))，但差別沒有統計意義。在對精神病適應癥進行的匯總分析中，服用拉莫三嗪的患者在治療的第1個月內事件比較常見，自殺行為方面的事件在男性中比較多見。 在治療癲癇的一組試驗中，拉莫三嗪和安慰劑組之間事件發生率的差別沒有統計學意義；自殺意念和自殺行為的事件數量太少（拉莫三嗪組6／1073（0.6%），安慰劑組2/805 （0.3%）），所以對這些發生率數據進行比較沒有意義。

【孕期及哺乳期婦女用藥】
妊娠期： 孕婦使用拉莫三嗪的資料不足。還不能評價其安全性。因此孕婦不應使用拉莫三嗪，在必須使用時。需充分的權衡利弊。 哺乳期： 哺乳期使用拉莫三嗪的資料有限。初步資料顯示拉莫三嗪能進入乳汁，其濃度通�？蛇_到血漿濃度的40% - 60%。在少數已知是用母乳喂養的嬰兒中，拉莫三嗪的血漿濃度達到可以出現藥理作用的水平。哺乳喂養的潛在益處應超過嬰兒出現潛在不良反應的危險。

【兒童用藥】
因為對2 - 12歲兒童單藥治療的相應研究所獲得的數據尚不充分，因此不推薦單藥治療。2-12歲兒童的聯合治療方案請見用法用量。尚無對于2歲以下的兒童使用本品的足夠資料。 由于本品需要整片吞服，因此兒童用藥時，如不能吞服藥品者或單次劑量低于整片的劑量時，應選用拉莫三嗪的其它劑型，如顆粒劑等。

【老年用藥】
老年人拉莫三嗪的藥代動力學與年輕人沒有明顯區別， 因此不需要對推薦方案進行劑量調整。

【藥物相互作用】
誘導肝藥物代謝酶的抗癲癇藥（例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲癇酮）會增加拉莫三嗪的代謝，而需增加使用劑量。 丙戊酸鈉與拉莫三嗪競爭肝藥物代謝酶，可降率低拉莫三嗪代謝，拉莫三嗪的平均半衰期增加近兩倍。 沒有證據表明拉莫三嗪能產生有臨床意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導或抑制作用。 拉莫三嗪可誘導自身代謝，但此作用是有限性的，無明顯的臨床意義。 與本品合用時其它抗癲癇藥的血漿濃度的改變雖有報道，但對照研究并未顯示本品對其它合用抗癲癇藥的血漿濃度有任何影響。體外試驗結果顯示拉莫三嗪并不能從蛋白結合部位置換其他的抗癲癇藥。 在服用卡馬西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中樞神經系統反應的報告，包括頭痛、惡心、視力模糊、頭暈、復視和共濟失調。這些反應在減少卡馬西平的劑量后通常都會消失。 在一項12名女性志愿者參加的研究中，給予口服避孕藥后，拉莫三嗪不影響血漿中乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的濃度。然而，服用口服避孕藥的病人采用其他慢性治療時，月經出血的任何變化應向醫生報告。

【藥物過量】
癥狀和體征： 曾有急性攝入超過最大治療劑量10 - 20倍的報告。藥物過量會引起眼球震顫、共濟失調、意識受損和昏迷等癥狀。 處置： 一旦發生藥物過量，病人應住院治療，并給予適當的支持療法；如需要，應進行洗胃。

【藥理毒理】
拉莫三嗪是一種苯三嗪類抗癲癇藥，與其他現有抗癲癇藥結構不同。動物試驗表明拉莫三嗪可有效抑制最大電休克和戊四氮唑誘導的癲癇發作，并可抑制視覺及電刺激誘發的后放電，提示具有一定的抗癲癇作用。拉莫三嗪的確切作用機理尚未闡明，體外試驗表明拉莫三嗪能抑制電壓敏感性鈉離子通道，故而可穩定神經細胞膜，調節突觸前興奮性氨基酸的釋放（如谷氨酸和天冬氨酸），但其與臨床的相關性尚未確定。 毒理研究 遺傳毒性：在有或無代謝活化劑存在時，Ames試驗，體外小鼠淋巴瘤試驗均未見致突變作用。體外人淋巴細胞試驗和體內大鼠骨髓試驗，均未見染色體結構和數目畸變發生率增加。 生殖毒性：小鼠經口給予拉莫三嗪（按mg/m2推算，相當于人最大維持劑量的0.4倍），對生殖能力未見影響。小鼠、大鼠和兔器官形成期經口給予拉莫三嗪（按mg/m2推算，分別 相當于人用最大維持劑量的1.2、0.5、1.1倍），結果在小鼠和大鼠可見母體毒性和胎仔體重減輕、骨化延遲，但家兔未見明顯異常；另外大鼠和兔靜脈快速注射拉莫三嗪的羥乙磺酸鹽（相當于臨床最大維持劑量的0.6倍），結果發現胎仔宮內死亡率升高，但上述試驗均未見致畸作用。進行了大鼠器官形成期經口給藥的子代行為毒理學研究，拉莫三嗪5mg/Kg/天，（按mg/m2推算相當于人用劑量的0.1倍）及更高劑量，結果F1代大鼠于產后21天曠場試驗的潛伏期明顯延長、直立的次數減少；25mg/Kg/天組F1代仔鼠于產后39-44天的水迷宮試驗的任務完成時間延長。大鼠妊娠后期（15-20）天經口給予拉莫三嗪（按mg/m2推算，為最大臨床用維持劑量的0.1、0.14、0.3倍），出現母體毒性（包括攝食和體重增加減少、妊娠期稍延長）和胎仔死亡（所有給藥組均出現死產，死亡率呈劑量依賴性），兩高劑量組出現可能與藥物相關的產后幼鼠死亡（出生后1-20天），且可能并非母體毒性所致；該試驗未測得其無反應劑量（NOEL）。 雖然上述動物試驗中拉莫三嗪未產生致畸作用，但拉莫三嗪可降低大鼠胎仔體內的葉酸濃度，而葉酸濃度的降低被認為與動物和人的畸胎發生有關。初步研究表明拉莫三嗪可以進入人乳汁中，目前尚未確定乳汁中拉莫三嗪對嬰兒的影響。 致癌性：小鼠或大鼠經口給予拉莫三嗪最大耐受劑量2年，未見致畸作用。

【藥代動力學】
據國外研究資料表明：拉莫三嗪在腸道內吸收迅速、完全，沒有明顯的首過代謝�？诜�給藥后約2.5小時達到血漿峰濃度。進食后的達峰時間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實驗表明，當單次最高給藥劑量達450mg時，藥代動力學曲線仍呈線性。穩態時最高血藥濃度在不同個體之間的差異較大，但在同一個體，濃度的差異很小。 血漿蛋白結合率約為55%；從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，分布容積為0.92 -1.22L/Kg。 健康成人：平均穩態清除率為39± 14ml/min。拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結合物，然后經尿排泄。尿中排出的原形藥不足10%。糞便中所排除的與藥物有關的物質僅約為2%。清除率和半衰期與劑量無關。健康成人的平均消除半衰期24-35小時。UDP-葡萄糖醛酸轉移酶已被證實是拉莫三嗪的代謝酶。 拉莫三嗪輕度誘導自身代謝取決于劑量。但無拉莫三嗪影響其它抗癲癇藥物藥代動力學的證據。拉莫三嗪與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用發生的可能性不大。 拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均半衰期縮短到14個小時左右；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均半衰期增加到近70小時。 拉莫三嗪隨體重的調整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人，5歲以下的兒童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般來說兒童短于成人，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均值接近7小時，當與單獨與丙戊酸鈉合用時，平均值增加到45 - 50小時。 到目前為止，尚沒有專門針對老年癲癇患者進行的拉莫三嗪的藥代動力學研究。 腎衰病人服用拉莫三嗪尚沒有經驗。腎衰受試者，單劑量的藥代動力學研究表明拉莫三嗪的藥代動力學未受到很大影響；但是由于腎消除率的下降血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加8倍。 24名不同程度的肝功能受損患者和12名健康受試者作為對照進行了單劑藥代動力學研究。拉莫三嗪的平均表觀消除率在肝功能受損分級(Child-Pugh分級）A、B、C級的患者中分別為0.31、 0.24和0.10ml/min/Kg，健康受試對照組為0.34ml/min/Kg。通常，B和C級肝功能受損患者服藥應減量。

【貯藏】
密閉，干燥處保存。

【包裝】
PVC硬片、鋁箔。24片／板x2板／盒。

【有效期】
24個月

【執行標準】
國家食品藥品監督管理局標準（試行）YBH01422004

【批準文號】
國藥準字H20050596

【生產企業】
企業名稱：三金集團湖南三金制藥有限責任公司
生產地址：湖南省常德市德山高新技術工業園
郵政編碼：415001
電話號碼：0736-7320288
傳真號碼：0736-7320388
注冊地址：常德市德山開發區高新技術工業園
網址：www.hnsanjin.com

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