早期小劑量安閑拉莫三嗪片干預(yù)有效對抗外傷后晚期癲癇的形成

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2011/4/15 11:33:00

    隨著現(xiàn)代高速交通工具的應(yīng)用與大規(guī)模建筑業(yè)的發(fā)展，顱腦外傷（TBI）已成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問題受到人們的關(guān)注。在美國每年大約有42萬人因腦外傷住院治療，主要為青壯年，致殘率、致死率較高。外傷性癲癇是腦外傷后嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床上分為早期癲癇發(fā)作與晚期癲癇。晚期癲癇都有一個(gè)逐漸點(diǎn)燃形成的過程（潛伏期），但南于缺乏理想的動(dòng)物模型具體的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，目前普遍認(rèn)為具有潛在的可預(yù)防性。

    基礎(chǔ)方面早在1960年Servit用氫氧化鋁局部注射至小鼠額葉制作了與外傷性癲癇較為類似的聽覺發(fā)作模型，并發(fā)現(xiàn)苯巴比妥可顯著降低癲癇發(fā)生率。在類似的猴模型，苯巴比妥、苯妥英鈉也顯示了良好的預(yù)防效果。1975年Rapp0rt用慢性誘導(dǎo)癲癇模型也證明了苯妥英鈉的預(yù)防作用。總之，動(dòng)物研究已證明了初期的反復(fù)發(fā)作可起點(diǎn)燃作用，導(dǎo)致永久性癲癇灶形成，進(jìn)行藥物干預(yù)可明顯降低癲癇的發(fā)生率。臨床方面人們也進(jìn)行了大量的隨機(jī)雙盲對照研究，在1998年Schierh0ut等共分析了10個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果表明腦外傷后早期藥物干預(yù)能降低早期發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)但對晚期癲癇的預(yù)防無效。隨后多個(gè)Meta1分析也得出了同樣的結(jié)論。究其預(yù)防失敗的原因可能有：傳統(tǒng)藥物抗癲癇譜較窄，作用機(jī)制單一，可能缺乏對抗癲癇發(fā)生的作用機(jī)制；所用藥物劑量未達(dá)到預(yù)防癲癇發(fā)生的最佳效果；給藥的時(shí)機(jī)超過了預(yù)防癲癇的最佳時(shí)間窗。最近的研究表明預(yù)防外傷后晚期癲癇的發(fā)生需在顱腦損傷后立即采取預(yù)防措施。已有研究發(fā)現(xiàn)外傷后最早在1 h內(nèi)致癲的級(jí)聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)開始，所以有必要在這方面進(jìn)行更深入的研究。Pagni等報(bào)道給予腦外傷患者立即靜脈注射苯妥英1 mg負(fù)荷劑量，之后口服1年的苯妥英400 mg/d維持血藥濃度在l0μg/mL～20μg/mL，經(jīng)過4年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組癲癇發(fā)病率為10%，對照組癲癇發(fā)病率為50%。總之，對于抗癲藥物是否可以預(yù)防外傷后晚期癲癇而言，目前尚無明確的結(jié)論。

    目前，臨床上腦外傷后常規(guī)給予抗癲癇藥一周來預(yù)防早期癲癇發(fā)作，另一方面考慮到長時(shí)間用藥的副反應(yīng)，尚不主張長期用藥預(yù)防晚期癲癇。但多數(shù)傳統(tǒng)抗癲癇藥物預(yù)防應(yīng)用失敗的研究報(bào)道，并不代表其他藥物也會(huì)出現(xiàn)類似的結(jié)果，其中抗氧化劑也是目前研究的熱點(diǎn)之一，此外尚缺乏新型抗癲癇藥物預(yù)防研究的資料。

    為評(píng)價(jià)早期應(yīng)用安閑拉莫三嗪片（LTG）對急性腦外傷患者晚期癲癇（LPTE）發(fā)生率以及對認(rèn)知功能恢復(fù)的影響。采用具有癲癇高危因素的腦外傷患者175例，將l75患者隨機(jī)分為安閑拉莫三嗪片6個(gè)月組（A組，60例）、安閑拉莫三嗪片1個(gè)月組（B組，58例）與對照組（C組，57例）。A組服用安閑拉莫三嗪片6個(gè)月；B組服用安閑拉莫三嗪片1個(gè)月；C組服用卡馬西平1周。記錄外傷后早期癲癇發(fā)作與晚期癲癇發(fā)生的人數(shù)以及意識(shí)清醒患者1 2個(gè)月時(shí)與1個(gè)月時(shí)的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（M0CA）量表評(píng)分的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

    試驗(yàn)選用副反應(yīng)少的新型廣譜抗癲癇藥安閑拉莫三嗪片做進(jìn)一步研究，安閑拉莫三嗪片可調(diào)節(jié)興奮性與抑制性氨基酸遞質(zhì)的濃度，而且多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)其對認(rèn)知功能無不良影響。結(jié)果顯示A組、B組、C組晚期癲癇累計(jì)發(fā)生率分別為8.6%、7.2%、20.0%，A 組、B組均顯著低于C組。C0x比例風(fēng)險(xiǎn)回歸顯示LPTE的發(fā)生率與腦外傷嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性。與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但未顯示出與其他因素如開放性損傷的相關(guān)性，這可能仍與樣本量不夠大有關(guān)，所以認(rèn)為有必要進(jìn)展開大樣本多中心的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

    認(rèn)知方面：3組M0CA評(píng)分自身配對比較顯示12個(gè)月時(shí)均較1個(gè)月時(shí)高，這可能與腦外傷急性期之后認(rèn)知功能開始處于恢復(fù)的過程有關(guān)；末期評(píng)分值在安閑拉莫三嗪片兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均高于卡馬西平組（P<0.05），說明早期小劑量安閑拉莫三嗪片在一定程度上能起到預(yù)防晚期癲癇的作用，同時(shí)對認(rèn)知功能恢復(fù)也有一定的優(yōu)勢。本實(shí)驗(yàn)中，安閑拉莫三嗪片1個(gè)月用藥組劑量尚處于加量期，未達(dá)到常規(guī)治療量，結(jié)果與6個(gè)月組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能說明早期即使小劑量LTG對腦外傷后癲癇亦有一定的預(yù)防作用。此外與用藥時(shí)程的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。總之，試驗(yàn)對外傷后晚期癲癇的預(yù)防進(jìn)行了新型藥物的探索，由于樣本量的關(guān)系仍需要更多臨床隨機(jī)對照研究的證實(shí)。

    由上臨床實(shí)驗(yàn)可知：早期小劑量安閑拉莫三嗪片干預(yù)，在一定程度上能有效對抗外傷后晚期癲癇的形成。且與卡馬西平相比安閑拉莫三嗪片更有利于外傷后認(rèn)知功能的恢復(fù)。

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