多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)理

 

一、免疫因素：

    如果病毒感染確是MS最初的致病原因,那么一些繼發(fā)因素在后期的生活中一定發(fā)揮某種作用以激活神經(jīng)系統(tǒng)病變或引起惡化。最流行的觀點(diǎn)認(rèn)為這種繼發(fā)機(jī)制是以攻擊髓鞘的某些成分、嚴(yán)重時(shí)破壞包括軸索在內(nèi)的所有神經(jīng)纖維組織為特點(diǎn)自身免疫反應(yīng)。有數(shù)種理論支持這一觀點(diǎn)。例如,發(fā)現(xiàn)MS病損與播散性腦脊髓炎病損特點(diǎn)雷同,而后者幾乎肯定是遲發(fā)性過敏性自身免疫疾病;已在MS患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)針對(duì)髓鞘蛋白,如堿性髓鞘蛋白(MBP)的特異抗體。這些抗體在T細(xì)胞參與下,作用于堿性髓鞘蛋白(MBP)和其它完整的髓鞘磷脂蛋白;這些抗體活性隨疾病活動(dòng)而增加。另外,堿性髓鞘蛋白(MBP)與腮腺炎病毒抗體有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初過程,這一學(xué)說比慢病毒持續(xù)存在的理論更有說服力。體液和細(xì)胞因子如何導(dǎo)致MS斑塊還不清楚。體液免疫參與的證據(jù)是在大多數(shù)患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白,后者是腦脊液中B-淋巴細(xì)胞的產(chǎn)物。將MS患者(和正常人對(duì)照)的血清加入新出生小白鼠神經(jīng)組織培養(yǎng)物中,在補(bǔ)體的參與下,可以破壞培養(yǎng)神經(jīng)組織的髓鞘磷脂,能夠抑制髓鞘的再生和阻斷軸索的傳導(dǎo)。有人報(bào)道90%的MS患者血清中有抗少突膠質(zhì)細(xì)胞抗體,但也有人報(bào)道該抗體陽(yáng)性率很低。至于細(xì)胞因子,近年來的研究主要集中在T-淋巴細(xì)胞的病理作用上。T-細(xì)胞即可作為體液免疫反應(yīng)的增強(qiáng)因子(輔助T細(xì)胞),又可作為抑制因子(抑制T細(xì)胞),抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。在MS斑及周圍的小靜脈(血管周圍袖套)可見大量輔助T淋巴細(xì)胞(CD+4)。現(xiàn)已經(jīng)證明,T淋巴細(xì)胞受體可能識(shí)別巨噬細(xì)胞和星形細(xì)胞表面類分子(主要有組織相容性復(fù)合物或MHC)和抗原的結(jié)合物.這種相互作用可使T細(xì)胞增殖,激活細(xì)胞免疫連鎖反應(yīng),包括激活B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和分泌殺傷因子(其一是β-干擾素,另一個(gè)是γ-干擾素)。這些細(xì)胞免疫反應(yīng)伴隨血腦屏障的破壞,如果反應(yīng)足夠強(qiáng),可破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫炎性反應(yīng)是MS病理基礎(chǔ),也是持久性炎癥存在的機(jī)制。最初認(rèn)為,血液中抑制T淋巴細(xì)胞的降低造成的臨床的復(fù)發(fā),后來證明兩者有一致性。然而,T細(xì)胞降低,無(wú)論是輔助還是抑制T淋巴細(xì)胞,或者增加輔助/抑制的比例,好像都與MS患者臨床加劇有關(guān)。Johnson提出,病毒感染所致的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)與CNS細(xì)胞異常表達(dá)自身抗原有關(guān)。他發(fā)現(xiàn)幾種不同的病毒(麻疹、風(fēng)疹、水痘)能夠?qū)е耇細(xì)胞針對(duì)堿性髓磷脂蛋白的自身免疫反應(yīng)。這意味著T細(xì)胞識(shí)別病毒和髓鞘上可識(shí)別的結(jié)構(gòu)。一旦在兒童期這一自身免疫反應(yīng)被某種病毒所觸發(fā),以后可被任何一種常見的病毒再激活。這在較高的南北緯度區(qū)域更顯著。這種分子的相似性(病毒與CNS髓鞘或少突膠質(zhì)細(xì)胞具有同樣的抗原)是數(shù)種疾病的發(fā)病機(jī)制,如風(fēng)濕熱和格林巴利綜合征,在理論上倍受重視。總之,造成MS產(chǎn)生的免疫機(jī)制還沒有徹底弄清,最重要的是尚無(wú)一種自身免疫抗原得以識(shí)別。對(duì)一些基礎(chǔ)的問題,如炎性細(xì)胞活動(dòng)(某種輔助T細(xì)胞和抑制T細(xì)胞)如何造成病損的確切機(jī)制,是否少突膠質(zhì)細(xì)胞本身或它的突觸是最初的免疫靶點(diǎn),目前尚無(wú)答案。總之,多發(fā)性硬化是一種自身免疫性病已達(dá)共識(shí)。其患者有特殊的HLA分型,硬化斑塊區(qū)有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),免疫熒光檢查有IgG沉著。大約10%的患者合并有葡萄膜炎,有些患者還可能合并其他自身免疫疾病。MS患者CSF中可見測(cè)出髓鞘堿性蛋白抗體,其外周血對(duì)腦組織抗原有特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。用純化的髓鞘堿性蛋白主動(dòng)免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以得到實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的模型,用特異的T淋巴細(xì)胞可致實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。

二、遺傳因素：

    MS具有家族傾向性。約有15%的MS患者至少有一位親屬患病,在患者同胞中的復(fù)發(fā)率最高(5%)。約20%的先證者有至少一位患病親屬,其中患者同胞的危險(xiǎn)性最高。有關(guān)遺傳學(xué)方面的資料主要來自對(duì)雙胞胎的研究。有人報(bào)道在35對(duì)單卵雙胎,證實(shí)MS診斷的有12(34%)對(duì),49對(duì)雙卵雙胎中僅有2對(duì)(4%)。有兩對(duì)臨床正常的單卵雙胎,MRI顯示有病灶。在有一個(gè)以上成員患病的家族中,未發(fā)現(xiàn)一定的遺傳方式。多數(shù)情況把某一種疾病在同一家族中發(fā)病率高視為具有遺傳性,但有時(shí)可能僅反映同一家族的數(shù)個(gè)成員,在同樣的條件下暴露于某種共同的環(huán)境因素。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)一些組織相關(guān)抗原(HLA)在MS患者中多見,這提示遺傳因素在MS的致病作用。關(guān)系較為密切的是6號(hào)染色體上的DR位點(diǎn)。HLA抗原在MS時(shí)大量存在(HLA-DR2以及少見的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3)被認(rèn)為是MS易感基因的標(biāo)志。如一個(gè)體攜帶這些抗原之一,其MS的易患率增加3～5倍。這些抗原已被證明與MS的發(fā)病有關(guān),但其確切的作用尚了解甚少。

三、B細(xì)胞和自身抗體在MS中的作用

    B細(xì)胞激活的Th1細(xì)胞能分泌多種促炎性細(xì)胞因子，Th2細(xì)胞可促進(jìn)抗體產(chǎn)生，在EAE模型中發(fā)現(xiàn)Th1/Th2比例嚴(yán)重失衡。免疫耐受的B細(xì)胞可產(chǎn)生多種自身抗體，導(dǎo)致組織損害。這些自身抗體包括前體少突膠質(zhì)細(xì)胞蛋白；腦干可溶性凝集素；熱休克蛋白-60；蛋白脂質(zhì)蛋白；人醇醛基轉(zhuǎn)移酶。其中MOG是唯一能引起T細(xì)胞反應(yīng)和自身抗體的自身抗原。通過激活自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的Fc受體釋放炎性介質(zhì)；髓鞘的條理作用以及膜攻擊復(fù)合體的形成。

四、感染因素

    MS在自身免疫過程中選擇性的損害少突膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)進(jìn)行性的脫髓鞘。人醇醛基轉(zhuǎn)移酶選擇性表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞，它與脂質(zhì)的大量產(chǎn)生密切相關(guān)，是組成髓鞘的基本成分，易于遭受氧自由基損害。MS患者血清和腦脊液中均有TAL-H抗體表達(dá)。Maria Esposite等[1]發(fā)現(xiàn)TAL－H表們與EB病毒和I型單純皰疹病毒有一定的交叉性，提示在MS的發(fā)病中分子模擬機(jī)制的存在，病毒感染后可激發(fā)MS的發(fā)生。