多發性硬化診斷和治療中國專家共識(2011版)

   導讀：多發性硬化（multiple sclerosis,MS）作為一種中樞神經系統脫髓鞘疾病，青、中年多見。但是由于多發性硬化的病因還不明確，所以本文將對多發性硬化診斷和治療進行深入研究。

　　多發性硬化（MS）是一種免疫介導的中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘性疾病。其病因尚不明確，可能與遺傳、環境、病毒感染等多種因素相關，MS病變主要累及CNS白質，表現為廣泛髓鞘脫失同時伴隨少突膠質細胞受損，部分可致神經軸突變性及神經細胞壞死。MS病變具有時間多發（DIT）和空間多發（DIS）的特點。
　　一、 MS的臨床分型
　　MS好發于青壯年，女性更多見，男女患病比率為1∶1.5~2。因CNS各個部位均可受累，臨床表現多樣。常見癥狀包括：視神經功能障礙、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙等。
　　㈠MS的臨床分型
　　⒈復發緩解型MS（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS），疾病表現為明顯的復發和緩解過程，每次發作后均基本恢復，不留或僅留下輕微后遺癥。80﹪~85﹪MS患者最初為本類型。
　　⒉繼發進展型MS（secondary progressive multiple sclerosis，SPMS），約50﹪的RRMS患者在患病10~15年后疾病不再有復發緩解，呈緩慢進行性加重過程。
　　⒊原發進展型MS（primary progressive multiple sclerosis，PPMS），病程大于1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解復發過程。約10﹪的MS患者表現為本類型。 　　　　　

　　⒋進展復發型MS（progressive relapsing multiple sclerosis，PRMS），疾病最初呈緩慢進行性加重，病程中偶爾出現較明顯的復發及部分緩解過程，約5﹪的MS患者表現為本類型。
　　㈡MS的其他類型
根據MS的發病及預后情況，有以下兩種少見臨床類型作為補充，其與前面國際通用臨床病程分型存在一定交叉。
　　⒈良性型MS（benign MS）：少部分MS患者在發病15年內幾乎不留任何神經系統殘留癥狀及體征，日常生活和工作無明顯影響。目前對良性型無法做出早期預測。
　　⒉惡性型MS（malignant MS）：又名爆發型MS（fulminant MS），亦名Marburg變異型MS（marburg variant MS），疾病呈爆發起病，短時間內迅速達到高峰，神經功能嚴重受損甚至死亡。
　　二、 MS的診斷
　　㈠MS的診斷原則
　　首先，應以客觀病史和臨床體征為基本依據；其次，應充分結合輔助檢查特別是磁共振成像（MRI）特點，尋找病變的DIT及DIS證據；第三，還需排除其他可能疾病。此外，除滿足以上3項條件外，應盡可能尋找電生理、免疫學等輔助證據。鑒于MRI在MS診斷中的重要地位，我們推薦最好應用1.5T以上場強MRI進行影像診斷。推薦采用2010年McDonald MS診斷標準，其適合于典型發作MS的診斷，以往2001年及2005年診斷標準同樣適用。
　　㈡MS的診斷標準
　　⒈推薦使用2010年McDonald MS診斷標準（表1）。
　　⒉兒童MS：95﹪的兒童MS為RRMS，80﹪兒童MS與成人MS特點相似，其MRI相關DIS、DIT標準同時適用；但15﹪~20﹪兒童MS，尤其是小于11歲兒童MS，疾病首次發作類似于急性腦病或急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）過程，推薦對患兒進行動態MRI隨訪，當觀察到新增病變或觀察到2次臨床非ADEM樣發作方可診斷MS。
　　⒊亞洲及拉丁美洲MS人群：對于視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）及NMO譜系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSDs）可能的人群，如脊髓受累超過3個椎體節段以上、顱內缺乏典型MS病變、嚴重視神經炎、合并多項自身免疫疾病或相關抗體陽性者，包括復發性長節段性橫貫性脊髓炎（recurrent longitudinally extensive myelitis，r-LETM），復發性視神經炎（recurrent optic neuritis，r-ON）等疾病，MS應與其進行鑒別。建議進行水通道蛋白4（AQP4）抗體的檢測，如結果陽性提示非MS可能。
　　㈢MS的鑒別診斷
　　對于早期的MS，尤其應注意與其他臨床及影像上同樣具有DIT和DIS特點的疾病進行鑒別（表2），盡可能完善實驗室及其他相關輔助檢查，如AQP4抗體、其他自身免疫相關抗體篩查，排除其他疾病可能，切忌僅憑腦室周邊多發長T2信號就片面做出MS診斷。
　　三、 MS的治療
　　MS應該在遵循循證醫學證據的基礎上，結合患者的經濟條件和意愿，進行早期、合理治療。MS的治療分為：⑴急性期治療；⑵疾病修正治療；⑶對癥治療。本文中研究證據及治療推薦分級，參考美國神經病學會（AAN）針對免疫修正治療中的分級（表3）。
　　㈠MS的急性期治療
　　MS的急性期治療以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發癥為主要目標。推薦首選治療方案為大劑量甲潑尼龍沖擊治療，對病情嚴重者或對此治療無效者也可試用血漿置換（plasma exchange，PE）或靜脈大劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治療，但證據欠充分。
　　⒈糖皮質激素：糖皮質激素治療的原則為大劑量，短療程，不主張小劑量長時間應用。
推薦：⑴糖皮質激素治療，短期內能促進急性發病的MS患者神經功能恢復（A級推薦）。⑵延長糖皮質激素用藥對神經功能恢復無長期獲益且副作用較大（B級推薦）。
　　推薦使用甲潑尼龍。根據患者發病的嚴重程度及具體情況，臨床常用的有2種方法：⑴病情較輕者，從1g／d開始，靜脈滴注3~4h，共3~5d，如臨床神經功能缺損明顯恢復可直接停用，如疾病仍進展則轉為階梯減量方法。⑵病情較嚴重者，從1g／d開始，靜脈滴注3~4h，共3~5d，此后劑量階梯依次減半，每個劑量用2~3d，至120㎎以下，可改為口服60~80㎎，1次／d，每個劑量2~3d，繼續階梯依次減半，直至減停，原則上總療程不超過3~4周。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現新的體征和（或）出現新的MRI病變，可再次甲潑尼龍沖擊治療。糖皮質激素治療的大部分副反應如電解質紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血等是可預防的。應盡量控制療程，以預防長期使用引起的骨質疏松、股骨頭壞死等并發癥。
　　⒉IVIg：IVIg治療MS的總體療效仍不明確，僅作為一種可選擇的治療手段，用于對糖皮質激素治療不耐受或處于妊娠或產后階段的患者。推薦劑量：靜脈滴注0.4g•㎏-1•d-1，連續用5d為1個療程，5d后，如果沒有療效，則不建議患者再用，如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續每周用1d，連用3~4周。
推薦：⑴間斷IVIg治療可能降低RRMS的發作次數（C級推薦）。⑵IVIg治療在延緩疾病進展方面效果甚微（C級推薦）。⑶PE：PE對MS的療效不肯定，一般不作為急性期的常規治療，僅在急性重癥MS患者或其他方法無效時作為1種可以選擇的治療手段。
推薦：⑴PE對進展型MS的治療效果很小或無效（A級推薦）。⑵PE對以前無殘疾患者的急性期嚴重脫髓鞘有治療效果（C級推薦）。
　　㈠疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）
　　MS為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進展為主要目標，推薦使用DMT，包括免疫調節治療及免疫抑制治療。迄今美國FDA批準了如下治療MS的DMT藥物，一線藥物：⑴β-干擾素，包括：Rebif（干擾素β-1a）；Betaseron（干擾素β-1b）；Avonex（干擾素β-1a）Extavia（干擾素β-1a）；⑵Copaxone[Glatiramer Acetate，醋酸格列默（GA）]；⑶Gilenia（Fingolimod，芬戈莫德，FTY720）；二線藥物：⑴Tysabri（Natalizumab，那他珠單抗）；⑵米托蒽醌（Mitoxantrone）。目前中國食品藥品監督管理局（SFDA）已經批準了2種DMT一線藥物：⑴利比（Rebif），干擾素β-1a（2003年批準）；⑵倍泰龍（Betaseron），干擾素β-1b（2010年批準）。
　　⒈干擾素β：干擾素β為RRMS一線治療藥物，其治療MS是通過對細胞因子的調節、抑制細胞遷移進入腦內、抑制T細胞的活化、抑制其他炎性T細胞等多重機制實現的。對RRMS，干擾素β能減少29﹪~34﹪的年復發率，減少36﹪~83﹪的新增T2病變數目，減少33﹪~88﹪的新增強化病變數目。對最終發展為MS的臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）患者，干擾素β能夠延緩CIS至確診MS的時間。干擾素β的主要副反應為發熱、頭痛等流感樣癥狀，可同時服用非甾體類消炎藥。部分患者有一過性肝功酶學指標升高和白細胞下降。首次使用干擾素β時，為能使患者產生快速脫敏作用以減少不良反應，在開始治療期間應依據患者的情況先給予起始劑量（1／4~1／2劑量），然后在1~2個月內逐漸增加至推薦劑量。利比推薦劑量為：皮下注射，44μg，每周3次。起始劑量為：皮下注射，22μg，每周1~3次。倍泰龍推薦劑量為：皮下注射，250μg，隔日1次，起始劑量為：皮下注射，62.5μg，隔日1次。
推薦：⑴干擾素β能降低RRMS患者或可能發展為MS的高危CIS患者的臨床發作次數（A級推薦）。干擾素β能減少RRMS患者MRI病變進展數量及延續肢體殘疾的進展（B級推薦）。⑵對于極有可能發展為MS的CIS或已確診的RRMS或有復發的SPMS患者，如有條件應使用干擾素β治療（A級推薦）。干擾素β對無復發的PPMS患者療效不肯定（U級推薦）。⑶干擾素β治療MS時存在與干擾素β用法相關的劑量效應曲線（B級推薦）。這似乎與注射頻率（相比劑量）更為相關。⑷盡管副反應因給藥途徑不同而各異，從治療效果來看，干擾素β給藥途徑可能對臨床療效影響不大（B級推薦）。不同類型干擾素β臨床效果并無明顯差別（U級推薦）。
　　⒉GA：GA為RRMS治療一線藥物，是由4種氨基酸（L-谷氨酸，L-賴氨酸，L-丙氨酸和L-酪氨酸）以一個特定的摩爾比（1.4，3.4，4.2和1.0）人工合成的多肽鏈，其作用機制可能與免疫調節有關。主要副反應為局部注射后紅斑等。推薦劑量：皮下注射20㎎，1次／d，GA療效與干擾素β相當。目前國內未上市。
推薦：⑴GA能減少RRMS患者發作次數（A級推薦）。GA治療能減少MRI T2病變數，也可能延緩RRMS患者殘疾的進展（C級推薦）。⑵推薦對于RRMS患者使用GA治療（A級推薦）。
　　⒊芬戈莫德：芬戈莫德為RRMS一線治療藥物。鹽酸芬戈莫德（fingolimod hydrochloride）是1-磷酸-鞘氨醇受體調節劑，防止T和B淋巴細胞從淋巴結中移出，保持淋巴結內特定的免疫細胞，防止淋巴細胞作用于中樞神經系統并造成損害。藥物試驗顯示口服芬戈莫德的療效優越，與肌注干擾素β-1a相比，減少38﹪~52﹪的年復發率，腦MRI病變和腦體積變化也優于干擾素β-1a組。主要副反應為短暫性無癥狀型心率降低（與劑量相關）、血壓升高和黃斑水腫。此外，受試者出現感染，如皰疹病毒感染、肺部感染（主要為支氣管炎）的幾率也略增高。2010年美國FDA批準芬戈莫德上市。推薦劑量：口服0.5㎎，1次／d。目前國內未上市。
推薦：芬戈莫德治療RRMS，可減少疾病復發率及MRI病變數量、延緩殘疾進展（A級推薦）。
　　⒋那他珠單抗：那他珠單抗為治療MS的二線藥物。那他珠單抗為重組α4-整合素單克隆抗體，能阻止激活的T淋巴細胞通過血腦屏障進入中樞神經系統引起免疫反應。那他珠單抗對MS有顯著療效，能使RRMS復發率減少67﹪，使MRI新增病變數目減少83﹪。長期應用應注意其可能的副作用，至今在67 700例應用那他珠單抗治療的患者中，已報道55例患者并發進行性多灶性白質腦病，其中約20﹪患者死亡，其余遺留不同程度的功能障礙。對此美國FDA發出了風險警告。推薦劑量：靜脈滴注，300㎎，每月1次。目前國內未上市。
推薦：那他珠單抗治療RRMS，可減少疾病復發率及MRI病變數量、延緩殘疾進展（A級推薦）。
　　⒌米托蒽醌：米托蒽醌為免疫抑制劑，為治療MS的二線藥物。美國FDA在2000年批準適用于重癥RRMS患者或SPMS、PRMS患者，這是第1個被FDA批準用于治療MS的免疫抑制劑。使用時應注意監測其心臟毒性，治療前和治療中應行心電圖和心臟超聲監測。療程不宜超過2年，終身總累積劑量限制在小于104㎎／㎡。推薦劑量：12㎎／㎡，靜脈注射，每3個月1次。
推薦：米托蒽醌治療RRMS可以減少復發率（B級推薦）；可以延緩RRMS、SPMS、PRMS疾病進展（C級推薦）。
　　⒍其他免疫抑制劑：對DMT一、二線治療效果不理想或無條件應用DMT的RRMS、SPMS、PRMS患者，在充分估價其療效／風險比的前提下，可謹慎地應用免疫抑制劑治療，但同時應注意到免疫抑制劑預防復發作用的循證證據不夠充分，且長期應用有一定副作用。建議應用免疫抑制劑從小劑量開始，逐漸增加藥量，用藥期間需嚴密監測血常規、肝腎功能，在治療的前8周內，應至少每周進行1次包括血小板在內的全血細胞計數和肝腎功能檢查；如果大劑量給藥或患者肝和（或）腎功能不全時，應增加檢查的頻率。此后，檢查次數可以逐漸減少，但仍建議每月檢查1次。若白細胞低于正常，應根據嚴重程度立即采取治療藥物減量和（或）促進白細胞生長治療或停藥，肝腎功能異常也應根據嚴重程度立即采取治療藥物減量和（或）保肝治療或停藥。
　　臨床上常用的藥物有硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素A、他克莫司（FK506）、嗎替麥考酚酯、來氟米特等。硫唑嘌呤推薦劑量為：1~3㎎•㎏-1•d-1,1~2次／d。環磷酰胺推薦劑量：靜脈滴注，400㎎／2周，6~12次鞏固治療，總劑量不超過10g。環孢素A推薦劑量：2~3㎎•㎏-1•d-1，2次／d，通過監測血藥濃度調整劑量。他克莫司推薦劑量為：2~3㎎／d，2次／d，可通過監測血藥濃度調整劑量。嗎替麥考酚酯推薦劑量為：1000~1500㎎／d，2次／d。來氟米特推薦劑量為10~20㎎／d。
　　推薦：⑴硫唑嘌呤可能減少MS患者的復發（C級推薦），對于殘疾進展無效（U級推薦）。⑵環孢素對進展型MS具有一定治療效果（C級推薦），但應注意其腎毒性。該治療常出現的不良反應尤其是腎臟毒性以及較小的療效／風險比使得該治療難以被接受（B級推薦）。⑶環磷酰胺沖擊治療似乎不能改變進展型MS的病程（B級推薦）。較年輕的進展型MS患者采用環磷酰胺沖擊加強化治療有一定效果（U級推薦）。⑷甲氨喋呤對改變進展型MS患者的病程可能有幫助（C級推薦）。
MS治療策略：DMT藥物可以減少臨床復發次數，顱內新增強化和（或）新增T2病變數目，EDSS評分進展等，提高MS患者生存質量，應堅持長期治療。臨床上對RRMS首選一線治療藥物，對于一線治療藥物療效不理想的RRMS和伴有復發過程的SPMS及PRMS可采用二線治療及免疫抑制治療。對PPMS目前尚無有效治療。除以上治療外，對于經濟條件有限者可選用免疫抑制治療。
　　治療評價：治療無效及失敗指患者在接受正規DMT過程中，疾病出現頻繁復發或病情惡化，擴充殘疾功能量表（EDSS）評分在1年內增加1分以上或顱內活動病變數量較前明顯增加，界定為治療無效或失敗。評價治療失敗的最短治療時間為6~12個月。治療失敗者可考慮更換二線治療藥物或免疫抑制劑等其他治療。
　　㈢MS的對癥治療
　　⒈痛性痙攣：可應用卡馬西平、加巴噴汀、巴氯芬等藥物。對比較劇烈的三叉神經痛、神經根性疼痛，還可應用普瑞巴林。
　　⒉慢性疼痛、感覺異常等：可用阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）類藥物。
　　⒊抑郁焦慮：可應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、SNRI、NaSSA類藥物以及心理輔導治療。
　　⒋乏力、疲勞（MS患者較明顯的癥狀）：可用莫達非尼、金剛烷胺。
　　⒌震顫：可應用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。
　　⒍膀胱直腸功能障礙：配合藥物治療或借助導尿等處理。
　　⒎性功能障礙：可應用改善性功能藥物等。
　　⒏認知障礙：可應用膽堿酯酶抑制劑等。
　　⒐行走困難：中樞性鉀通道拮抗劑，Dalfampridine（Ampyra，2010美國FDA批準），目前國內未上市。
　　㈣MS的康復治療及生活指導
　　MS的康復治療同樣重要。對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應早期在專業醫生的指導下進行相應的功能康復訓練。在對疾病的認識上，醫務工作者應耐心對患者及親屬進行宣教指導，強調早期干預、早期治療的必要性，合理交代病情及預后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫務工作者還應在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個方面提供合理建議，包括避免預防接種，避免過熱的熱水澡、強烈陽光下高溫暴曬，保持心情愉快，不吸煙，作息規律，適量運動，補充維生素D等。
　　四、 CIS
　　㈠CIS的定義
　　CIS系指由單次發作的CNS炎性脫髓鞘事件而組成的臨床綜合征。臨床上既可表現為孤立的視神經炎、腦干腦炎、脊髓炎或某個解剖部位受累后導致的臨床事件（通常不包括腦干腦炎以外的其他腦炎），亦可出現多部位同時受累的復合臨床表現。常見的有視力下降、肢體麻木、肢體無力、尿便障礙等；病變表現為時間上的孤立，并且臨床癥狀持續24h以上。
　　㈡CIS與MS的關系
　　大于50﹪的CIS患者最終發展為MS。其中運動系統受累者發展為MS的可能性是沒有受累者的2倍；發病時單側視神經炎（特別是伴有疼痛者），局灶性脊髓炎（特別是伴有Lhermitte征），夸大的疼痛、痛性痙攣、麻木以及束帶感等感覺異常者，局灶性腦干、小腦炎，有眼球運動障礙、共濟失調者，MRI顯示顱內多發病變者發展為MS的幾率較大。此外，腦脊液寡克隆區帶、IgG合成率、血清抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體和髓鞘堿性蛋白抗體等也有一定參考意義。CIS的臨床表現與預后密切相關，預后良好者多表現為：只有感覺癥狀，臨床癥狀完全緩解，5年后仍沒有活動障礙，MRI正常。預后較差者往往表現為：多病變，運動系統受累，不完全緩解，有大病變者。
　　㈢CIS與NMO的關系
　　在亞洲及拉丁美洲，10﹪~30﹪的CIS最終發展為NMO。其中脊髓長節段損害、顱內非典型區域脫髓鞘病變（例如丘腦和下丘腦、第三腦室或第四腦室周邊、延髓背側或巨大病變），嚴重視神經炎，合并自身免疫抗體陽性者，血清AQP4抗體陽性的CIS最終轉變為NMO的幾率較大。
　　㈣CIS的治療
　　急性期大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速CIS患者臨床功能恢復，能加快單發視神經炎患者視覺功能恢復的速度和程度。我們推薦CIS患者檢測流程：首先，應盡可能行頭和脊髓MRI，AQP4抗體等的檢測；其次，由經驗豐富的MS專病醫生或小組依據病情和影像的特點對其可能的轉歸作出判斷；第三，如對轉歸判斷無把握，建議密切觀察隨訪2~5年。對于臨床發作輕微、癥狀可逆的CIS最佳的治療辦法是觀察隨訪，再決定是否應用DMT治療。
　　對最終發展為MS的患者，在CIS階段進行干擾素β干預，可以減緩神經功能障礙及腦萎縮的進展。
　　推薦：對臨床及影像提示很可能發展為MS的CIS，早期使用干擾素β可延緩發展為確診MS的時間（A級推薦）。臨床及影像提示很可能為NMO且合并AQP4抗體陽性者，可早期使用免疫抑制劑（C級推薦）。

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