息寧控釋片治療帕金森病患者癥狀波動和運動障礙臨床分

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　　韋文科

（ 廣西柳州市人民醫(yī)院， 廣西醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 廣西柳州545001）

摘 要：目的 探討息寧控釋片（ Sinemet- CR）對帕金森病（ PD）癥狀波動、運動障礙的療效。方法 根據(jù)用藥不同將確診為PD 的63 例患者分成息寧控釋片組和多巴絲肼組，觀察治療1 個月、6 個月的效果。結(jié)果 息寧控釋片對PD 癥狀波動和運動障礙特別是劑末現(xiàn)象、劑峰多動、開） 關(guān)現(xiàn)象有效，總有效率分別為95. 24%、1 00. 00% 和87. 50%, 高于多巴絲肼組的37. 50%、58. 33%和66. 67%（P < 0. 01 或0. 05）。結(jié)論 息寧控釋片治療PD 伴癥狀波動、運動障礙有效，但是對晚期PD 患者運動障礙無效。

　　關(guān)鍵詞： 帕金森病； 癥狀波動； 運動障礙； 息寧控釋片

　　迄今， 左旋多巴（ L- Dopa） 類藥物替代治療仍是對帕金森病（ Parkinson disease, PD） 最有效的方法[ 1] , 但是在服用2~ 5 年常出現(xiàn)療效逐漸減退、癥狀波動、多動癥和精神癥狀等現(xiàn)象， 癥狀波動和運動障礙包括劑量高峰多動癥， 劑末現(xiàn)象、開） 關(guān)現(xiàn)象、晨僵、肌張力障礙、痛性痙攣等。劑量高峰多動癥常出現(xiàn)在服藥后2~ 3h 后， 它可能與用藥過大或受體超敏有關(guān)； 劑末現(xiàn)象是指每次服藥一段時間后由于有效藥物濃度降低時癥狀加重， 直到下次服藥后好轉(zhuǎn)， 是可預(yù)知的。“開—關(guān)現(xiàn)象 ”是指左旋多巴治療數(shù)年后療效減退，出現(xiàn)一種運動波動，“開”的時相帕金森癥狀減輕，“關(guān)”的時相癥狀加重。開關(guān)現(xiàn)象有時與藥物劑量無關(guān)， 而且常不能預(yù)知[ 2] 。為了解決上述問題， 常加服多巴胺受體激動劑，但是多巴胺受體激動劑常有明顯胃腸道反應(yīng)、體位性低血壓和精神癥狀等副作用。我科于2004 年1 月~ 2006 年1 月應(yīng)用息寧控釋片（ sinemet- CR） 治療PD 患者長期服用多巴絲肼出現(xiàn)的癥狀波動和運動障礙， 現(xiàn)報道如下：

　　1 對象和方法

　　1. 1 研究對象 我院確診為PD 并納入分析的病例共63 例，其中男48 例， 女15 例。年齡40~ 82 歲，平均63. 5 歲，病程2~ 18 年，平均8. 5 年。Hoehn- Yahr 分期： 2期39 例，3期13例，4期和5期11 例。起始治療藥物為多巴絲肼，療程超過2年，出現(xiàn)癥狀波動和運動障礙， 均行頭顱CT 檢查和（ 或） MRI檢查排除腦血管意外， 入選病例符合下列標準：（1）緩慢起病；（2）具有靜止性震顫、強直、運動減少3項中至少2 項； （3）左旋多巴治療有效， 應(yīng)用多年后出現(xiàn)癥狀波動和運動障礙；（4）盡量排除其他具有PD 癥狀的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征。根據(jù)用藥不同分為息寧控釋片組和多巴絲肼組。兩組男女構(gòu)成、年齡、病程、Hoehn - Yahr 分期比較差異均無顯著性， 具有可比性， 見表1。

　　1. 2 方法

　　所有入選患者進行6 個月的觀察治療， 其中又分兩期，前2 個月稱為劑量調(diào)整期，后4 個月為雙盲期。前2 個月兩組均服用息寧控釋片和多巴絲肼普通片。前1 個月調(diào)整多巴絲肼到有效劑量， 然后在第2 個月用同樣方法將息寧控釋片調(diào)整到最有效的劑量。劑量調(diào)整結(jié)束后就進入雙盲治療期共4 個月。雙盲治療期息寧控釋片組服用息寧控釋片和多巴絲肼安慰劑， 而多巴絲肼組服用多巴絲肼普通片和息寧控釋片安慰劑。在整個劑量調(diào)整和治療過程中進行詳細的病史詢問、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、各種化驗檢查， 觀察治療效果和副作用及注明停藥原因等。對患者已經(jīng)服用的非左旋多巴類的抗震顫藥物維持劑量。所用息寧控釋片劑量為50/ 200, 多巴絲肼普通片為25/ 100 和50/ 200。

　　2 結(jié)果

　　2. 1 癥狀波動發(fā)生率及類型 63 例患者中共產(chǎn)生癥狀波動36 例， 癥狀分別為劑末現(xiàn)象、開—關(guān)現(xiàn)象和劑峰多動等。息寧控釋片組對劑末現(xiàn)象、劑峰多動癥、和開） 關(guān)現(xiàn)象的總有效率分別為95. 24%、1 00. 00%和87. 50%, 高于多巴絲肼組的37. 50%、58. 33%和66. 67%（ P 分別為0. 0002、0. 003、0 . 02, P <0. 01 或0. 05） 。兩組晨僵總有效率分別為68. 18%和66. 67%,差異無顯著性（ P = 0. 92, P > 0. 05） , 見表2。

　　2. 2 運動障礙發(fā)生率及類型 63 例患者中， 共產(chǎn)生運動障礙11 例（ 17. 46%） , 息寧控釋片組5 例， 多巴絲肼組6 例， 主要類型為肌張力障礙。其中10 例（ 15. 87%） 中有8 例（ 12. 70%） 為關(guān)期肌張力障礙； 2 例（ 3. 17%） 單相（ 劑峰） 肌張力障礙； 多發(fā)生在夜間或晨起， 位于小腿、足部和面部。1 例（ 1. 59%） 為雙相肌張力障礙。息寧控釋片組2 例在服用該藥后癥狀緩解， 有效率為33. 33%。多巴絲肼組在減少劑量后有2 例稍微緩解， 有效率為40. 00%。繼續(xù)服用多巴胺劑運動障礙緩解無明顯變化。

　　2. 2 運動障礙發(fā)生率及類型 63 例患者中， 共產(chǎn)生運動障礙11 例（ 17. 46%） , 息寧控釋片組5 例， 多巴絲肼組6 例， 主要類型為肌張力障礙。其中10 例（ 15. 87%） 中有8 例（ 12. 70%） 為關(guān)期肌張力障礙； 2 例（ 3. 17%） 單相（ 劑峰） 肌張力障礙； 多發(fā)生在夜間或晨起， 位于小腿、足部和面部。1 例（ 1. 59%） 為雙相肌張力障礙。息寧控釋片組2 例在服用該藥后癥狀緩解， 有效率為33. 33%。多巴絲肼組在減少劑量后有2 例稍微緩解， 有效率為40. 00%。繼續(xù)服用多巴胺劑運動障礙緩解無明顯變化。

　　3 討論息寧控釋片藥代動力學研究闡明其優(yōu)點是避免出現(xiàn)峰值和低谷， 在治療窗內(nèi)維持的時間延長， 這樣可以避免因峰值出現(xiàn)多動癥和低谷時的少動。由于這種優(yōu)點， 息寧控釋片可用來治療因長期服用左旋多巴而出現(xiàn)的癥狀波動， 如開） 關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象、劑峰多動和晨僵等。息寧控釋片組對劑末現(xiàn)象、劑峰多動、和開） 關(guān)現(xiàn)象總有效率分別為95. 24%、100. 00% 和87.50%, 高于多巴絲肼組的37. 50%、58. 33% 和66. 67%（ P< 0. 01 或0. 05） 。晨僵在兩組中差異無顯著性， 總有效率分別為68. 18%和66. 67%。因息寧控釋片藥物釋放緩慢、生物利用率低， 有部分患者早晨服用后感晨僵加重， 而且持續(xù)時間延長，早晨加服多巴絲肼能較快地改善患者的癥狀。

　　本組63 例患者出現(xiàn)運動障礙11 例， 發(fā)生率為17. 46%; 癥狀波動36 例， 發(fā)生率為57. 14%, 與國外報道有一定差別。

　　Schr ag 等 報道在以社區(qū)為基礎(chǔ)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，87 例接受左旋多巴治療的患者， 運動障礙和癥狀波動發(fā)生率分別為28%、40%。Ahlskog[ 4] 研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過左旋多巴治療4~ 6 年， 癥狀波動發(fā)生率約為40%, 運動障礙略低于40%。本組研究治療時間< 5 年癥狀波動發(fā)生率為38. 89%, 與該結(jié)果相符合， 運動障礙發(fā)生率為8. 33%, 低于該結(jié)果。國內(nèi)劉春風 認為隨著治療時間的延長， 運動綜合征的發(fā)生率顯著提高， 與病程、治療時間有密切關(guān)系。吳南等綜述左旋多巴誘發(fā)的運動障礙與下列因素有關(guān)：(1) 多巴胺能神經(jīng)活動相對過高， 可能存在兩種多巴胺系統(tǒng)， 一種負責運動功能， 另一種負責運動障礙。進一步研究基底核中調(diào)制突觸傳遞的機制病變， 可能對如何治療運動障礙有新的啟發(fā)。(2)內(nèi)源性鴉片樣肽水平過高， 傳導(dǎo)紊亂導(dǎo)致了基底核、額葉的活動過度。皮質(zhì)紋狀體可塑性改變。這些變化是否參與治療的副作用， 是否會引起運動障礙， 尚無定論。應(yīng)用息寧控釋片長效制劑或連續(xù)給予短效制劑（ 左旋多巴） 可治療運動障礙， 即便發(fā)生癥狀也極為輕微， 但是效果不太穩(wěn)定。Stefani 等認為， 間接途徑給藥缺乏明確證據(jù)。總之， 息寧控釋片比多巴絲肼普通片在治療PD 癥狀波動效果有優(yōu)越性， 在治療運動障礙效果不太穩(wěn)定， 尤其在病程后期出現(xiàn)全身肌張力增高時無效。

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