金思平鹽酸司來吉蘭治療早期帕金森病的療效觀察

【摘要】 目的 觀察金思平司來吉蘭治療早期帕金森病（PD）的療效和安全性。方法 采用隨機空白對照法，將60例已用安坦、金剛烷胺、維生素E聯合治療的早期帕金森病患者分為金思平司來吉蘭治療組和空白對照組，前者在原用藥物劑量不變的基礎上添加口金思平鹽酸司來吉蘭片5mg/d，療程8周。采用改良Webster評分評價藥物療效并脫察不良反應。結果 金思平司來吉蘭組治療4周及8周時改良Webster評分較治療前明顯改善（均P<0.01），明顯低于空白對照組（均P<0.05）；金思平司來吉蘭組總有效率為76.7％，明顯優于空白對照組（P<0.01）；未見明顯不良反 ：結論 司來古蘭是一種安全有效的 期帕金森病治療用藥。

    帕金森病（帕金森病）藥物治療中最有效的是多巴胺替代療法。目前，國內對于相對早期帕金森病患者多采用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、維生素E等聯合治療，但癥狀改善并不滿意。為此，本研究于2003年1～8月應用德國通益公司生產的B型單胺氧化酶抑制劑金思平鹽酸司來吉蘭（Selegiline），對60例經上述藥物聯合治療但療效不滿意的早期帕金森病患者進行隨機空白對照研究，現將結果報告如下。
 
1 對象與方法 
    1.1 對象 入組患者必須同時滿足以下條件：（1）原發性帕金森病患者；（2）病程<2年、年齡<65歲、Hoehn-Yahr分級1～2級，從未服用過任何左旋多巴復合制劑、多巴胺能受體激動劑及兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑；（3）經安坦、金剛烷胺、維生素E3種藥物聯合正規治療超過2個月，但患者自覺癥狀改善不滿意且入組時改良Webster評分≥6分。本組60例，其中男36例，女24例；年齡45～64歲，平均（55.35±4.54）歲；病程3～15個月，平均（8.17±2.71）個月；Hoehn-Yahr分級：1級28例，2級32例；改良Webster評分7～15分。有下述情況之一者不能入組：（1）繼發性帕金森綜合征，帕金森疊加綜合征，已行手術治療的帕金森病患者；（2）存在抑郁、認知功能障礙或直立性低血壓的帕金森病患者；（3）合并嚴重心、肝、腦、腎疾病及對該藥過敏的帕金森病患者。采用隨機空白對照法，將60例帕金森病患者分為金思平司來吉蘭組（A組，30例）和空白對照組（B組，30例）。兩組患者一般資料經統計學分析差異無顯著性，具有可比性。 

    1.2 方法 
    1.2.1 服藥方法 A組患者在原藥物劑量不變的基礎上添加金思平鹽酸司來吉蘭片，第1～3 d每日清晨餐后半小時服用2.5 mg，如無不良反應，從第4 d起5 mg/d，與其他3種藥物同服；B組患者仍服原藥物劑量不變，總療程8周。 
 
    1.2.2 療效觀察 治療第4周、第8周對兩組患者進行改良Webster評分，由兩名未參與試驗設計的醫師分別進行評分，取平均值，療效評估方法為（治療前評分-治療后8周評分）/治療前評分×100％，其中評分減少>50％ 為顯效，評分減少21％ ～50％ 為有效，評分減少≤20％ 為無效。 
 
    1.2.3 不良反應監 測治療前及治療后第8周檢測A組患者血、尿常規，轉氨酶、尿素氮、肌酐和心電圖。治療前及治療后第3 d及第1、2、4、8周檢測A組患者臥/立位血壓及心率的變化。 
 
    1.2.4 統計學方法 組間比較采用兩樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；兩組間療效比較采用Ridit分析。數據統計由SPSS 1 1.0和8.0軟件包完成。
 
2 結果 
    2.1 臨床療效 （1）組內比較：A組患者添加金思平司來吉蘭治療后自覺癥狀均得到了不同程度的改善，4周及8周改良Webster評分比服藥前降低（t值分別為8.412和10.599，均P<0.01）；B組隨訪前后癥狀和改良Webster評分無明顯變化（t值分別為1.941和1.782，均P>0.05）。（2）組問比較：4周及8周改良Webster評分A組低于B組（t值分別為2.540和4.144，均P<0.05） 治療8周，A組的總有效率為76.7％，B組為16.7％，A 組療效優于B組（u=4.29，P<0.01）。 
 
    2.2 不良反應 A組患者服用金思平鹽酸司來吉蘭片2.5mg/d后均未出現任何不適，加至5 mg/d，服用8周未出現任何不良反應。隨訪期間患者均未出現直立性低血壓。治療前后血、尿常規，肝。腎功能及心電圖等實驗室檢查指標均無異常改變。
 
3 討論 
    帕金森病主要是由于黑質紋狀體的多巴胺能神經系統功能受損而引起，金思平司來吉蘭從1986年開始用于該病的治療。作為一種B型單胺氧化酶抑制劑，它能夠選擇性不可逆地抑制多巴胺降解為高香草酸，從而增加了多巴胺的蓄積；同時也能減少突觸前膜對多巴胺的再攝取，促進了多巴胺的釋放，這些都延長了外源性及內源性多巴胺的作用時間而使帕金森病患者的臨床癥狀得到改善。

    另外，金思平司來吉蘭的神經保護作用近年來受到了越來越多的關注，許多研究證實它能夠抵抗氧自由基的氧化作用，上調超氧化物歧化酶和過氧化氫酶水平，延遲無血清條件下細胞的凋亡，阻止凋亡誘發的線粒體膜電位的下降。以往，金思平司來吉蘭多被推薦作為復方左旋多巴制劑的輔助用藥，主要應用于中晚期帕金森病患者，大多數的臨床試驗均提示金思平司來吉蘭和左旋多巴合用能使后者劑量減少，患者癥狀改善，“開關”現象、異動癥等不良反應得到相對有效地控制。
 
    近年來，一些國外帕金森病研究小組將金思平司來吉蘭單用或和維生素E合用治療從未接受過多巴胺替代療法的早期帕金森病患者，取得了肯定的結論，認為其可提高帕金森病患者的治療滿意度，延長開始使用左旋多巴的時間。本研究對服用安坦、金剛烷胺及維生素E合用治療療效欠佳的早期帕金森病患者，采用隨機空白對照的方法給予金思平司來吉蘭，觀察其療效。結果表明金思平司來吉蘭組在用藥后4周及8周震顫、強直等癥狀均得到不同程度的改善，改良Webster評分明顯低于治療前（均P<0.01）及低于空白對照組（均P<0.05），總有效率達到了76.7％。文獻報道單用金思平司來吉蘭每日5～10 mg主要的不良反應依次為失眠、惡心、良性心律失常、眩暈、頭痛等，但是否會增加帕金森病患者心血管系統自主神經功能障礙的危險性，目前存在爭議。本研究30例服用金思平司來吉蘭的患者均未出現任何不良反應，隨訪期間患者血壓、心率無明顯波動，治療前后血、尿常規，肝腎功能及心電圖等實驗室檢查指標亦無異常改變。 
 
    本研究初步表明，金思平司來吉蘭選擇性合用安坦、金剛烷胺、維生素E對于早期帕金森病患者療效較好，安全性亦較高；至于其是否能夠延緩帕金森病病情的進展、推遲開始使用左旋多巴的時間，還有待于更長時問的隨訪觀察。

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