息寧作用是什么?

   導讀：帕金森除常用左旋多巴類藥物替代治療外，常加服多巴胺受體激動劑，但是多巴胺受體激動劑常有明顯胃腸道反應、體位性低血壓和精神癥狀等副作用。我科于2004年1月～2006年1月應用息寧控釋片（sinemet-CR）治療PD患者長期服用多巴絲肼出現的癥狀波動和運動障礙，結果顯示息寧控釋片治療PD伴癥狀波動、運動障礙有效，但是對晚期PD患者運動障礙無效。

　　迄今，左旋多巴（L-Dopa）類藥物替代治療仍是對帕金森病（Parkinson disease,PD）最有效的方法［1］，但是在服用2～5年常出現療效逐漸減退、癥狀波動、多動癥和精神癥狀等現象，癥狀波動和運動障礙包括劑量高峰多動癥，劑末現象、開—關現象、晨僵、肌張力障礙、痛性痙攣等。劑量高峰多動癥常出現在服藥后2～3h后，它可能與用藥過大或受體超敏有關；劑末現象是指每次服藥一段時間后由于有效藥物濃度降低時癥狀加重，直到下次服藥后好轉，是可預知的。“開—關現象”是指左旋多巴治療數年后療效減退，出現一種運動波動，“開”的時相帕金森癥狀減輕，“關”的時相癥狀加重。開關現象有時與藥物劑量無關，而且常不能預知［2］。為了解決上述問題，常加服多巴胺受體激動劑，但是多巴胺受體激動劑常有明顯胃腸道反應、體位性低血壓和精神癥狀等副作用。我科于2004年1月～2006年1月應用息寧控釋片（sinemet-CR）治療PD患者長期服用多巴絲肼出現的癥狀波動和運動障礙，結果顯示息寧控釋片治療PD伴癥狀波動、運動障礙有效，但是對晚期PD患者運動障礙無效。

　　1 對象和方法

　　1.1 研究對象 我院確診為PD并納入分析的病例共63例，其中男48例，女15例。年齡40～82歲，平均63.5歲，病程2～18年，平均8.5年。Hoehn-Yahr分期：Ⅱ期39例，Ⅲ期13例，Ⅳ期和Ⅴ期11例。起始治療藥物為多巴絲肼，療程超過2年，出現癥狀波動和運動障礙，均行頭顱CT檢查和（或）MRI檢查排除腦血管意外，入選病例符合下列標準：①緩慢起病；②具有靜止性震顫、強直、運動減少3項中至少2項；③左旋多巴治療有效，應用多年后出現癥狀波動和運動障礙；④盡量排除其他具有PD癥狀的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征。根據用藥不同分為息寧控釋片組和多巴絲肼組。兩組男女構成、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期比較差異均無顯著性，具有可比性。

　　1.2 方法 所有入選患者進行6個月的觀察治療，其中又分兩期，前2個月稱為劑量調整期，后4個月為雙盲期。前2個月兩組均服用息寧控釋片和多巴絲肼普通片。前１個月調整多巴絲肼到有效劑量，然后在第２個月用同樣方法將息寧控釋片調整到最有效的劑量。劑量調整結束后就進入雙盲治療期共4個月。雙盲治療期息寧控釋片組服用息寧控釋片和多巴絲肼安慰劑，而多巴絲肼組服用多巴絲肼普通片和息寧控釋片安慰劑。在整個劑量調整和治療過程中進行詳細的病史詢問、神經系統檢查、各種化驗檢查，觀察治療效果和副作用及注明停藥原因等。對患者已經服用的非左旋多巴類的抗震顫藥物維持劑量。所用息寧控釋片劑量為50/200，多巴絲肼普通片為25/100和50/200。

　�。� 結果

　　2.1 癥狀波動發生率及類型 63例患者中共產生癥狀波動36例，癥狀分別為劑末現象、開—關現象和劑峰多動等。息寧控釋片組對劑末現象、劑峰多動癥、和開—關現象的總有效率分別為95.24％、100.00%和87.50％，高于多巴絲肼組的37.50％、58.33％和66.67％（P分別為0.0002、0.003、0.02，P<0.01或0.05）。兩組晨僵總有效率分別為68.18％和66.67％，差異無顯著性（P=0.92，P>0.05）。

　　2.2 運動障礙發生率及類型 63例患者中，共產生運動障礙11例（17.46％），息寧控釋片組5例，多巴絲肼組6例，主要類型為肌張力障礙。其中10例（15.87％）中有8例（12.70％）為關期肌張力障礙；2例（3.17％）單相（劑峰）肌張力障礙；多發生在夜間或晨起，位于小腿、足部和面部。1例（1.59％）為雙相肌張力障礙。息寧控釋片組2例在服用該藥后癥狀緩解，有效率為33.33％。多巴絲肼組在減少劑量后有2例稍微緩解，有效率為40.00％。繼續服用多巴胺劑運動障礙緩解無明顯變化。

　　2.3 誘發癥狀波動和運動障礙的有關因素 63例患者癥狀波動和運動障礙與病程、治療時間、Hoehn-Yahr分期、多巴胺劑量的關系。

　　3 討論

　　息寧控釋片藥代動力學研究闡明其優點是避免出現峰值和低谷，在治療窗內維持的時間延長，這樣可以避免因峰值出現多動癥和低谷時的少動。由于這種優點，息寧控釋片可用來治療因長期服用左旋多巴而出現的癥狀波動，如開—關現象、劑末現象、劑峰多動和晨僵等。息寧控釋片組對劑末現象、劑峰多動、和開—關現象總有效率分別為95.24％、100.00％和87.50％，高于多巴絲肼組的37.50％、58.33％和66.67％(P<0.01或0.05)。晨僵在兩組中差異無顯著性，總有效率分別為68.18％和66.67％。因息寧控釋片藥物釋放緩慢、生物利用率低，有部分患者早晨服用后感晨僵加重，而且持續時間延長，早晨加服多巴絲肼能較快地改善患者的癥狀。

　　本組63例患者出現運動障礙11例，發生率為17.46％；癥狀波動36例，發生率為57.14％，與國外報道有一定差別。Schrag等［3］報道在以社區為基礎的調查中發現，87例接受左旋多巴治療的患者，運動障礙和癥狀波動發生率分別為28％、40％。Ahlskog［4］研究發現經過左旋多巴治療4～6年，癥狀波動發生率約為40％，運動障礙略低于40％。本組研究治療時間<5年癥狀波動發生率為38.89％，與該結果相符合，運動障礙發生率為8.33％，低于該結果。國內劉春風［5］認為隨著治療時間的延長，運動綜合征的發生率顯著提高，與病程、治療時間有密切關系。吳南等［6］綜述左旋多巴誘發的運動障礙與下列因素有關：①多巴胺能神經活動相對過高，可能存在兩種多巴胺系統，一種負責運動功能，另一種負責運動障礙。進一步研究基底核中調制突觸傳遞的機制病變，可能對如何治療運動障礙有新的啟發。②內源性鴉片樣肽水平過高，傳導紊亂導致了基底核、額葉的活動過度。③皮質紋狀體可塑性改變。這些變化是否參與治療的副作用，是否會引起運動障礙，尚無定論。應用息寧控釋片長效制劑或連續給予短效制劑（左旋多巴）可治療運動障礙，即便發生癥狀也極為輕微，但是效果不太穩定。Stefani等［7］認為，間接途徑給藥缺乏明確證據。總之，息寧控釋片比多巴絲肼普通片在治療PD癥狀波動效果有優越性，在治療運動障礙效果不太穩定，尤其在病程后期出現全身肌張力增高時無效。

【參考文獻】
　�。�1］ 王新德.論帕金森病的藥物治療問題［J］.中華神經科雜志，1997，30（4）：197-198.
　　［2］ 邢詒剛，陶恩祥.現代神經病治療學［M］.廣州：廣東高等教育出版社，2000：254-255.
　�。�3］ Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson''s disease. A community-based study ［J］. Brain,2000,123(Pt 11):2297-2305.
　�。�4］ Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature ［J］. Mov Disord,2001,16(3):448-458.
　　［5］ 劉春風，尹偉華，羅蔚峰，等.帕金森病患者運動障礙和癥狀波動的影響因素［J］.中華神經科雜志，2003，36（6）：411-413.
　�。�6］ 吳南，馮華，徐偉，等.帕金森病左旋多巴誘發的運動障礙［J］.立體定向和功能性神經外科雜志，2003，16（3）：184-186.
　�。�7］ Stefani A, Bassi A, Mazzone P, et al. Subdyskinetia apomombine responases in globus pallidus and subthalamus of Parkinsonian patients: lack of clear evidence for the indirect pathway ［J］. Clin Neurophysiol,2002，113(1):91.

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