神經(jīng)節(jié)苷脂治療早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化研究

來源：《河北醫(yī)藥》2006年12月第34卷第12期作者：南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市兒童醫(yī)院周曉玉黃志云瀏覽：發(fā)布時間：2007/11/20 10:35:00

　　【摘要】目的探討單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液(GM1)在早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的治療效果。方法將確診為腦室周圍白質(zhì)軟化的56例早產(chǎn)兒分為GMl治療組30例及對照組26例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組另給予GM1治療，動態(tài)觀察頭顱B超的變化情況并進行隨訪。結(jié)果經(jīng)頭顱B超的動態(tài)觀察，治療組30例均較對照組好轉(zhuǎn)，差異有顯著意義（P＜0.01）。結(jié)論GM1可減輕腦室周圍白質(zhì)軟化及持續(xù)性病變的發(fā)生，改善預(yù)后。

　　【關(guān)鍵詞】早產(chǎn)兒；腦室周圍白質(zhì)軟化；頭顱B超；神經(jīng)節(jié)苷脂鈉

近年來隨著低出生體重兒搶救存活率的增加，早產(chǎn)兒顱內(nèi)病變的發(fā)生率也呈增高趨勢。早產(chǎn)兒常見腦損傷主要為腦室內(nèi)出血（Intraventricularhemorrhage，IVH）和腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricularleukomalacia，PVL）。近年來IVH的發(fā)生率漸趨下降，PVL已上升為早產(chǎn)兒腦損傷的重要類型，成為早產(chǎn)兒早期死亡和其后神經(jīng)系統(tǒng)和智力發(fā)育障礙的主要原因［1］。PVL目前無特殊治療，我們試用GM1治療早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化，并動態(tài)觀察頭顱B超的變化及進行隨訪，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料和方法

1.1一般資料2003年2月至2006年4月入住本院新生兒病房的早產(chǎn)兒中，經(jīng)頭顱B超診斷為PVL56例，其中男32例，女24例；單胎48例，雙胎8例。胎齡＜32周23例。出生體重：＜1500g29例，～2500g22例，＞2500g5例。Apgar評分(7.0±0.8)分（1～10）分。胎膜早破5例，其中胎膜早破6h1例，9h1例，1d2例，5d1例。分娩方式：順產(chǎn)38例，剖宮產(chǎn)15例，急產(chǎn)3例。孕婦合并癥包括中央型前置胎盤1例，妊高癥6例，妊娠膽汁郁積癥4例,宮內(nèi)窘迫8例。新生兒合并癥包括肺炎并呼衰23例，肺炎并心衰14例，呼吸暫停18例，羊水吸入18例，敗血癥20例，肺透明膜病12例，壞死性小腸結(jié)腸炎8例，硬腫癥3例，腎功能損害1例，宮內(nèi)感染性肺炎5例以及多器官功能損害1例。臨床表現(xiàn)：早產(chǎn)兒PVL在新生兒早期除原發(fā)病的臨床特征外，臨床癥狀多不明顯或僅有輕微癥狀。早期可表現(xiàn)為下肢肌張力減低、頸部伸肌張力升高、呼吸暫停、心律過緩、激惹以及因假性延髓麻痹所致喂養(yǎng)困難等非特異性癥狀。晚期可導(dǎo)致腦性癱瘓、視聽和認知障礙等后遺癥。其中尤其以呼吸暫停較為常見，本組患兒18例出現(xiàn)呼吸暫停，發(fā)生率為32%.

1.2超聲診斷應(yīng)用惠普型頭顱B超儀，探頭頻率5.0MHz，經(jīng)前囟進行冠狀位及矢狀位掃描。冠狀位中，雙側(cè)腦室前角外上方呈現(xiàn)特征性的倒三角形回聲區(qū)。旁矢狀位中，回聲區(qū)主要沿著側(cè)腦室的邊緣上方分布［2］。

1.3治療方法在綜合治療原發(fā)病和早產(chǎn)兒各項并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，患兒家長同意使用GMI為治療組，在確診后即生后1周內(nèi)給予GMI20mg/d加入5%或10%葡萄糖液中靜脈滴注(GMI為齊魯制藥有限公司生產(chǎn)的申捷，其活性成分為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉)，一療程為14d，根據(jù)病情用1～6個療程。2組患兒的胎齡、出生體重及孕母期情況等差異無顯著性。

1.4預(yù)后判斷

1.4.1每例早產(chǎn)兒的頭顱B超檢查時間分別在出生第1周檢查2次，出生1個月內(nèi)每周檢查1次，1個月后每2周檢查1次，3個月后則為每月檢查1次，部分病例追蹤至生后6個月。

1.4.2神經(jīng)系統(tǒng)檢查包括肌張力、神經(jīng)反射、有無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如腦癱、智力落后。

1.4.3智力測驗采用首都兒研所“0～4歲小兒神經(jīng)精神發(fā)育量表”，每3個月測評1次，評分＜70為低下，其中50～69輕度低下，35～49中度低下，20～34重度低下，70～89為中下，90～109為中等。

1.4.4療效標(biāo)準(zhǔn)有效：指腦白質(zhì)回聲減低且無軟化灶形成;無效：指發(fā)生腦白質(zhì)軟化或腦白質(zhì)回聲持續(xù)偏強。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS10.0軟件進行分析統(tǒng)計，計數(shù)資料以率表示采用χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組頭顱B超變化情況比較見表1。表1GM1治療組與對照組頭顱B超變化情況比較注：與對照組比較，P＜0.01

2.2隨訪結(jié)果治療組中有22例患兒追蹤至生后6個月，頭顱超聲顯示8例出現(xiàn)了腦室擴大占36%；5例表現(xiàn)為限局性的肌張力、運動異常占22.7%，4例出現(xiàn)了輕微的認知障礙和智力發(fā)育落后占18%。對照組中有10例患兒追蹤至生后6個月，7例出現(xiàn)腦室擴大占70%；4例出現(xiàn)了限局性的肌張力、運動異常占40%;5例出現(xiàn)了輕微的認知障礙和智力發(fā)育落后，占50%。

3討論

　　PVL為早產(chǎn)兒所特有的缺氧缺血性腦傷，是早產(chǎn)兒死亡及運動智能發(fā)育障礙的主要原因之一。PVL多發(fā)生在胎齡＜32周、出生體質(zhì)量＜1500g的早產(chǎn)兒中。本組56例患兒中出生體質(zhì)量＜1500g29例占52%，胎齡＜32周占42%，常有宮內(nèi)缺氧缺血、感染、絨毛羊膜炎、胎膜早破、窒息、低碳酸血癥［3］、反復(fù)呼吸暫停、心動過緩以及敗血癥等病史［4］。機械通氣的早產(chǎn)兒、曾行胎盤血管吻合術(shù)、雙胎兒、母親產(chǎn)前出血或吸食可卡因等也可導(dǎo)致PVL。PVL根據(jù)病理改變分為局部PVL和彌漫性PVL：局部PVL與嚴重缺血有關(guān)，主要引起局部白質(zhì)的少突膠質(zhì)細胞(OL)前體細胞壞死、膠質(zhì)增生和囊腔形成。多發(fā)生于腦動脈長穿支的終末供血區(qū)，多見于側(cè)腦室三角部和枕角的周圍白質(zhì)（視區(qū)）、側(cè)腦室前角和體部的周圍白質(zhì)（半卵圓區(qū)）以及側(cè)腦室額角的周圍白質(zhì)（聽區(qū)）；彌漫性腦白質(zhì)損傷則認為與輕度缺血有關(guān)，主要引起OL前體細胞彌漫性損傷和凋亡性死亡、髓鞘化障礙，少見大的囊腔變化，以后會發(fā)展為白質(zhì)萎縮，腦室擴大。

引起PVL的發(fā)病機制極其復(fù)雜，是多因素相互作用的結(jié)果，包括內(nèi)在因素和圍產(chǎn)期高危因素等。內(nèi)在因素主要包括：腦白質(zhì)的血管發(fā)育不完善，腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，少突神經(jīng)膠質(zhì)(OL)前體細胞的易感性與其成熟度有關(guān)。圍產(chǎn)期高危因素通過產(chǎn)生活性氧或直接對OL前體細胞產(chǎn)生毒性作用。在發(fā)病機理中，OL前體細胞對自由基的易感性在腦損傷中起著決定性的作用。另外，缺血再灌注后引起細胞外谷氨酸升高，通過受體和非受體介導(dǎo)對OL前體細胞產(chǎn)生毒性作用［5］。OL受自由基攻擊損傷后髓鞘形成減少，而髓鞘的受損是PVL患兒以后發(fā)生病理性后遺癥的主要原因［6］，髓鞘形成最早發(fā)生于妊娠晚期，這與臨床PVL高發(fā)階段是一致的。

GM1是促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后修復(fù)的一種新藥。外源性GM1可以穿透血腦屏障，嵌入細胞膜，恢復(fù)細胞膜Na+K+ATP酶和Ca2+Mg2+ATP酶活性而起作用，起著保護細胞膜的作用，維持細胞內(nèi)外離子平衡，直接有效降低神經(jīng)細胞內(nèi)含水量，減輕腦水腫;可以對抗興奮性氨基酸和自由基的神經(jīng)毒作用，增強抗氧化酶的活性，降低脂鈉質(zhì)過氧化反應(yīng)，消除自由基對細胞膜的損害，減少興奮性氨基酸的釋放，減輕其引發(fā)的神經(jīng)毒性;增加受損腦組織血流量，促進軸突生長，提高神經(jīng)細胞存活率，調(diào)節(jié)突觸的信號傳導(dǎo)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進腦電活動的恢復(fù)，從而降低腦損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)毒性;增強神經(jīng)營養(yǎng)活性，加強神經(jīng)重構(gòu)，促進腦損傷后的恢復(fù)。我們將神經(jīng)節(jié)苷脂鈉應(yīng)用于早產(chǎn)兒PVL損傷，并通過動態(tài)觀察頭顱B超的變化顯示GMI治療組與對照組差異非常顯著（P＜0.01）。

GMI對腦白質(zhì)損傷有一定的臨床療效。PVL在B超上為一動態(tài)演變的過程，早期均表現(xiàn)為腦室周圍白質(zhì)回聲增強，本組56例患兒在生后第1周超聲檢查均出現(xiàn)此種改變。此后部分患兒逐漸形成軟化灶，另有部分患兒表現(xiàn)為腦白質(zhì)回聲持續(xù)偏強。隨訪治療組中的22例患兒有4例占2%出現(xiàn)了不同程度的認知及行為異常，對照組中10例患兒有5例占50%出現(xiàn)異常，雖未做統(tǒng)計學(xué)分析，但以上結(jié)果顯示GMI治療組的預(yù)后明顯好于對照組。對PVL應(yīng)采取綜合治療原則，強調(diào)提供足夠的氧和葡萄糖，控制感染，維持正常的血壓和血氣，維持酸堿平衡以及限制液體入量等，聯(lián)合干預(yù)措施將是今后防治早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷最有效的方法。

參考文獻（略）

附：

神經(jīng)節(jié)苷脂的相關(guān)知識：

神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）是一系列含有唾液酸的鞘糖脂的總稱，是神經(jīng)元中主要的糖共軛物，攜帶了大腦內(nèi)多數(shù)的唾液酸，占大腦中總脂肪含量的10%。GM在“灰色物質(zhì)”(大腦中用于高度思考和記憶的部分)中的含量最高，是大腦白色物質(zhì)中GM含量的3倍以上。成熟大腦中的神經(jīng)節(jié)苷脂比外周含量約高20倍。

GA廣泛存在于哺乳動物組織中，并特別富含于神經(jīng)系統(tǒng)，也是母乳中的天然成分。神經(jīng)節(jié)苷脂與DHA, ARA及膽堿組合成獨有的Nutri-Q腦部發(fā)育系統(tǒng), 幫助提高嬰幼兒的學(xué)習(xí)能力及記憶力。

　　對神經(jīng)節(jié)苷脂效用的證明還來自于缺乏神經(jīng)節(jié)苷脂后對大腦發(fā)育的影響。缺乏足夠的神經(jīng)節(jié)苷脂與嚴重的神經(jīng)炎有關(guān)。小鼠缺乏復(fù)合性神經(jīng)節(jié)苷脂以及含唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂會出現(xiàn)軸突變性，髓鞘形成缺陷，低神經(jīng)傳導(dǎo)性以及行為性神經(jīng)病變，說明神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)元發(fā)育中的潛在重要性。

　　研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂的合成對于一個穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是非常重要的。神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)元表面大量存在。神經(jīng)膜尤其富含神經(jīng)節(jié)苷脂，特別是在神經(jīng)末梢、樹突和突觸。在軸突快速發(fā)育的時期，同時觀察到復(fù)雜型神經(jīng)節(jié)苷脂GM1、GD1a和GD1b的合成也提高了。除了在軸突生長上的作用，神經(jīng)節(jié)苷脂也為軸突和樹突生長時的膜延伸所必需，促進神經(jīng)元生成和突觸形成。此外，神經(jīng)節(jié)苷脂集結(jié)在神經(jīng)元，特別是在結(jié)合鈣離子泵的突觸膜結(jié)構(gòu)周圍，從而促進了這些離子向神經(jīng)元的供應(yīng)。新突觸連接的生長，以及數(shù)以千計、連接神經(jīng)元的突觸的增強，被認為是為人類記憶打下了基礎(chǔ)。

神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)產(chǎn)品：

申捷，施捷因，重塑杰

申捷(GM-1®)是由我國科學(xué)家自主開發(fā)提取的神經(jīng)病變、神經(jīng)損傷修復(fù)藥物，由山東齊魯制藥廠生產(chǎn)，活性成分是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（英文名簡稱GM1），主要用于治療用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、帕金森氏病和小兒腦癱等神經(jīng)性疾病。

施捷因®(GM-1®)是進口的神經(jīng)病變、神經(jīng)損傷修復(fù)藥物，由阿根廷TRB PHARMA生產(chǎn)，活性成分是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（英文名簡稱GM1），主要用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括腦創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、腦血管意外（腦卒中）、帕金森病、小兒腦癱等。

重塑杰® (GM-1)是進口的神經(jīng)病變、神經(jīng)損傷修復(fù)藥物，由巴西TRB 生產(chǎn)，活性成分是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（英文名簡稱GM₁），主要用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括腦創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、腦血管意外（腦卒中）、帕金森氏病等。重塑杰^®的活性成分單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂是用科學(xué)方法從豬腦組織中提取純化而成，徹底杜絕了“瘋牛病”的隱患。

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