那他霉素滴眼液,用于真菌性角膜炎的治療

    那他霉素滴眼液一種廣譜的抗真菌藥物，1 955年Struyk從Streptomyces natalensis的代謝產物中提取而得。該藥口服幾乎不吸收，靜脈給予有較強的肝、腎和內分泌腺毒性，故在臨床限于局部使用。國外，那他霉素最早被用作食品添加劑抑制食品中的。腐生真菌。在臨床上的應用初始于治療陰道和皮膚的真菌性疾病，隨后也有治療真菌性肺病和長期應用激素引起局部真菌感染如口腔炎的報道。 

    那他霉素滴眼液的藥理作用:

    那他霉素是一種從納塔爾鏈霉菌中提取的四烯多烯類抗生素。在體外具有抗多種酵母菌和絲狀真菌，包括念珠菌，曲霉菌，頭孢子菌，鐮刀霉菌和真霉菌的作用。其作用機制是通過藥物分子與真菌細胞膜中的固醇部分分子結合，形成多烯固醇復合物，改變細胞膜的滲透性，使真菌細胞內的基本細胞成分衰竭。雖然這種抗真菌作用與藥物劑量相關，但那他霉素仍是作用明顯的殺真菌劑。那他霉素在體外對革蘭氏陽性菌和陰性菌沒有作用。局部應用那他霉素可以在角膜基質層內達到有效濃度，但在眼內液中卻不能達到。局部滴用5%那他霉素不可能全身吸收。如同其他多烯烴類抗生素，通過胃腸道吸收該藥的量非常微小，兔滴用那他霉素的研究結果表明，在房水和血清中測不出該藥物，但測量的敏感度不超過2mg/ml。 

    那他霉素滴眼液給藥途徑及局部毒性： 

    (1) 局部滴眼治療敏感真菌引起的表淺角膜炎：5％那他霉素混懸液局部滴眼可十分有效地治療曲霉菌和假絲酵母引起的表淺真菌性角膜炎，療效優于1％和2．5％濃度組，而且沒有增加眼部刺激性和毒性作用。那他霉素難溶于水，眼內滲透性差，不易被眼組織吸收。將那他霉素配制成混懸液，粘度高，使那他霉素容易粘附于潰瘍表面，可較長時間保留在眼結膜囊內，而使藥效延長。然而，那他霉素于深部或重度的潰瘍卻沒有治療效果。

 
    (2) 結膜下注射治療角膜深部真菌感染：結膜下注射250μg那他霉素，注射部位出現局部的刺激和球結膜水腫；真菌培養呈陽性，有特征性菌絲生長；分光光度計(靈敏度0．5μg／ml)測定結果在角膜和房水中未檢出那他霉素。作者認為結膜下注射那他霉素，不能在角膜和房水內達到有效的抑菌濃度，從而不能有效地治療角膜深部的真菌感染。并且由于那他霉素極不溶于水，妨礙了其被組織吸收，而被機體的防御系統作為一種外來物質并聚集巨大細胞、組織細胞和多形核白細胞對其進行吞噬。 

    (3) 前房內注射治療真菌性眼內炎：隨著給藥劑量增加，眼部組織反應包括結膜充血、角膜水腫、前房水混濁和虹膜充血等的程度加重，而且緩解時間也隨之延長。不同劑量那他霉素在眼內組織維持有效抑菌濃度的時間，中、低劑量組虹膜和房水平均為48小時，高劑量組可達到72小時；而在玻璃體內，中、高劑量組直至給藥后6和12小時才測得藥物濃度，但未達到有效抑菌濃度；晶狀體則在整個測定時間點內未檢出有藥物存在。由于藥物劑量依賴的眼毒性作用，以至于在實驗開始階段藥物的毒性作用掩蓋了治療作用，甚至出現了高劑量組比低劑量組更高的致盲率(72．22％VS．33．33％)，而且對部分兔眼的前房穿刺液進行真菌培養呈現陽性結果，綜合試驗結果，雖然那他霉素在虹膜和房水中可以達到有效的抑菌濃度且維持一定的時間，但是由于藥物劑量依賴的眼毒性作用，不能明確前房內注射那他霉素治療真菌性眼內炎的效果。

    (4) 試驗中分別注射了25、50、100、250μg／眼共四種劑量的那他霉素，結果發現：25μg／眼，雖然無視網膜毒性，但是不能有效地抑制真菌感染；50μg／眼，可有效地抑制真菌的生長，但卻引起視網膜功能的喪失和虹膜麻痹；>50μg／眼，除了上述損傷，還可造成玻璃體萎縮、變性以及視網膜分離。此外，測定lOOμg／眼組和250μg／眼組的玻璃體和房水藥物的濃度結果顯示：兩組在玻璃體可測得藥物濃度的時間分別為72和96小時，有效抑菌濃度維持時間分別為48和72小時。但是如上所述，玻璃體內注射>50μg的那他霉素就會引起眼部分組織不可逆性的損傷；而房水和晶狀體始終未測得藥物的存在。綜合結論，通過玻璃體內注射那他霉素來治療真菌性眼內炎尚不可取。

    (5) 靜脈注射治療真菌性眼內炎：給每只試驗兔注射5mg／kg或10mg／kg的那他霉素3周內，玻璃體和房水內均未測得明顯的藥物濃度。盡管那他霉素本身具有的肝、腎和內分泌腺毒性，但是在該實驗中并未發現眼和視網膜毒性。然而所有接種念珠菌的兔眼真菌培養陽性。從試驗結果可以得出，由于那他霉素靜脈內給藥，具有較大的系統毒性且不能在眼組織內達到有效的藥物濃度，因此通過靜脈內給藥的方式也是不足以治療真菌性眼內炎的。

    眼局部滴用那他霉素滴眼液雖比全身用藥安全可靠，不會出現靜脈給藥引起的肝臟、腎臟、心肌和內分泌腺等嚴重的全身不良反應，但仍有可能出現偶發的眼部副作用，如異物感，刺激、疼痛；瘙癢感；結膜輕度充血、浮腫；角膜上皮輕度糜爛等。這些副作用多為一過性的輕微的反應，并不影響療效，且無后遺癥。那他霉素滴眼液在百濟新特藥房購買，有藥師指導用藥更安全有效。

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