開角型青光眼藥物的評估與展望

來源：中國眼耳鼻喉科雜志作者：唐理奇瀏覽：發布時間：2009/9/10 2:28:00

【摘要】在歐美國家中，由于新藥的不斷問世和臨床科研水平的提高，藥物治療已被視為針對早中期開角型青光眼的首選措施。在設計與制定新藥時，不但應考慮更有效的降壓效果，同時應考慮如何有效地保護視神經節細胞和增強眼內及視盤循環血流量。

隨著臨床研究與實踐的日臻完善，一些歐美國家對現存的各類治療開角型青光眼藥物的選擇，有了較大的改進。前列腺素類藥物的降壓效果相對好，不良反應小。在考慮協同用藥時，α-腎上腺素能激動劑是前列腺素制劑的最佳搭配。對早期病變患者，力求降低20％~30％的高眼壓基礎線，而對中晚期患者，力求降低≥40％的基礎線。口服磺胺類、腎上腺素及擬膽堿能藥物已被一些降壓效果更好，不良反應更小，并有助于眼內血液循環的藥物所替代，其中前列腺素類(pr0staglandinanal0gs，PGAs)已被推崇為一線藥物。但必須強調，在35％~40％的案例中，由于病情復雜，以及不同年齡、人種對藥物反應不同，仍需要加輔助劑來提高療效。
1 藥物選擇
由于來自各臨床研究中心的數據、結論存在差異性，故在選擇最佳、最安全輔助劑時，爭議頗大。一般認為，兩種組合： PGAs+莫尼定或PGAs+局部碳酸酐酶抑制劑類(carb0nic anhydrase inhibit0rs，CAIs)能達到較好而安全的治療效果。就藥物分類而言，可歸結為六大類：(1) α-腎上腺素能激動劑； (2)β-腎上腺素能阻滯劑；(3)碳酸酐酶抑制劑；(4)膽堿能類；(5)前列腺素類；(6)復合型制劑(見表1)。

    開角型青光眼的治療一般遵循：藥物-激光-手術治療。將藥物作為首選的原因是，現有的降壓藥對55％~69％的病例達到持續降壓，而避免不必要的手術。完美的降壓效果，同時有助于對中心視野的保護以及視盤微循環的改善。隨著逐年高眼壓癥和低眼壓性青光眼病例的增長，臨床醫師更應強調將眼壓和視盤的病理性改變作為選擇藥物的依據。
    長期以來，對不同階段青光眼的眼壓控制系數(百分比)也存在著較大爭議，故美國眼科協會根據大量臨床報告以及對不同人種眼壓變異的比較，制定出迄今較為理想的眼壓控制系數：對早期病變的患者，力求降低20％~30％的高眼壓基礎線，對中晚期患者，力求降低≥40％的基礎線。
2 對PGAs藥物的認識
    PGAs受到日益青睞的原因基于：(1)更有效的降壓作用； (2)較少的不良反應；(3)每日1次劑量可持續降壓24 h；(4) 協同用藥時的遞增效應。PGAs是一種親脂性的具有20個碳鏈結構的花生四烯酸衍生物；它不影響房水生成，主要是增強了脈絡膜-鞏膜通道的外引流量；從最近分子生物學研究結果分析，PGAs最終作用于睫狀上發的FP受體。通過激活第二信使-蛋白激酶C來促進基質中嗜金屬蛋白酶的分泌，從而導致睫狀肌松弛，肌索間隙增大。同時，也擴展了脈絡膜-鞏膜通道細胞外空間，以此來促進房水的外引流量。在PGAs中，最具代表性的為拉坦前列素每使用1滴濃度為0.005％ (1.5μg)溶劑時，叮降低晝夜眼壓22％~39％，并至少維持12個月在同一控制水平。到12個月后平均降壓基線呈略微下降趨勢，但仍能維持在20％~35％。

一般認為，比較同類三種藥物(比馬，拉坦，曲伏)的降壓效果，差異不明顯。但也有報道認為比馬前列素的降壓作用最強，與拉坦、曲伏比較，降壓百分比分別為30.3％、29.5％、26.7％。PGAs能持續降低24 h晝夜眼壓，見其在上午9點 F午9點降壓作用最為明顯。從表2可，與其他類型藥物比較，PGAs具有明顯的降壓優勢。眾所周知，住長期眼內高壓狀況下，視盤最終變性、萎縮，與眼內視盤劇毛細血管、睫狀后動脈血液循環有著密切聯系。在PGAs中，尤其拉坦前列素能增加葡萄膜的20％血流量。同時也增進和穩定了中心視覺的功能。經激光多普勒流量計測定，在PGAs作用下，視盤血液微循環量也得到相應的增加。這種血流量的改變并不取決于降壓的過程。這很可能與PGAs調節或釋放內源性還原肽有關。至少這種肽類物質，對由于眼內高壓導致血流受滯起到一種緩解作用．
對原發或繼發性閉角犁青光眼術后使用PGAs的報道甚少。針對激光周邊虹膜切除術后殘余性閉角型青光眼的眼壓控制，拉坦前列素的效果明顯優于噻嗎洛爾。

3 PGAs的不良反應
局部性：球結膜充血、虹膜色素沉著、眼睫毛(特別為下瞼)增長變粗、黃斑囊樣水腫、葡萄膜炎、角膜炎。全身性：短暫性呼氣困難、哮喘、胸悶、肌肉與關節疼、皮膚過敏。但就總體而言，這些不良反應發生率低，患者耐受性強。相對PGAs眾多的優點，絕大多數患苦仍將它作為首選。
4 PGAs與其他降壓藥的聯合應用
就醫師和患者而言，都傾向采用單一藥物。原因為 (1)簡便而經濟；(2)避免了多種藥物相互問“沖洗”作用；(3)盡可能避免由于過量的苯甲烴銨潴留在眼球表面而造成的不良反應。盡管PGAs提供了單一藥物治療青光跟的廣闊前景，但就病案的復雜性，尤其是處理各種棘手的繼發性開角型青光眼時，仍需要大量的輔助復合劑，以此來達到進一步控制眼壓的要求。在選擇PGAs聯合其他降壓藥時，標準應該是安全性、耐受性，附加降壓效應(≥15％)。鑒于PGAs的機制是增加房水的外引流量，故選用聯合藥物時，首選抑制房水產生的藥物。這可能是附加效應的藥理基礎，其用量最好不超過1～2次/d。在臨床應用中，與PGAs搭配的藥物類型有α₂-腎上腺素能激動劑，局部用CAIs以及β-阻滯劑。以PGAs為基礎，莫尼定+比馬前列素的綜合降壓效應最強，但也有報道認為PGAs附加布林佐胺或多索唑胺后持續性降壓效果更佳。曾作為一線的β-blockers制劑已在臨床使用26年，抑制房水產生，平均降壓達20％~35％。但因為有明顯的不良反應，故逐漸被PGAs代替。近來發現β-阻滯劑的夜間降壓作用明顯低于白天，這樣結合PGAs的24 h持續降壓效果，便能起到協同互補作用。也正因為如此，具有作為PGAs第一聯合用藥的潛在趨勢。作者隨訪了在3個月中眼壓控制在18 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kpa)以下的患者，發現曲伏+布林佐胺比拉坦+噻嗎洛爾的療效更佳。
5 單一復合劑的臨床觀察
單一復合劑具有幾種特點：(1)包含兩種以上不同類型藥物成分；(2)能有效避免藥物問相互“沖洗”導致減效的后果； (3)用法簡單；(4)療效滿意。到目前為止，在美國僅有括索珀特經食品藥物管理局批準投放市場，即2％多索唑胺+0.5％噻嗎洛爾的復合物，降壓效果達27％~33％；而康比更只限于加拿大與歐洲國家使用，降低眼壓絕對值為4．4~7．6 mm Hg。