連花清瘟膠囊治療流行性感冒臨床試驗(一)

     齊文升 醫學博士，主任醫師，中國中醫研究院廣安門醫院急診ＩＣＵ主任；從事內科急危重癥的臨床科研工作，善用經方治療各種危急重癥；１９９８年首設“寒溫系列方”治療流感，經過數年臨床實踐，完善為“四時感冒系列方”；２００３年完成“中藥系列方治療ＳＡＲＳ恢復期療效評價”課題，論文入選世界衛生組織文集并大會發言。

     目的：觀察連花清瘟膠囊治療流行性感冒（毒熱襲肺型）的安全性和有效性，為臨床應用提供初步依據。方法：采用陽性藥平行對照、分層區組隨機、雙盲、多中心臨床試驗設計方法，納入４４０例患者并分成２組，試驗組采用連花清瘟膠囊，對照組采用羚羊感冒膠囊和安慰劑，口服，２粒／次，３次／日，連服３天。結果：兩組對發熱治療的起效時間、體溫復常率比較差異顯著�煼謩e為Ｐ＜０．０１和Ｐ＜０．０５�牐�試驗組療效均優于對照組。結論�熍c對照藥相比，采用連花清瘟膠囊治療流行性感冒療效顯著，使用安全。
     連花清瘟膠囊是根據中醫對“瘟疫”的防治理論而研制的中藥復方制劑，具有清瘟解毒，宣肺泄熱之功效。體外抗病毒研究和動物實驗顯示連花清瘟膠囊具有抗流感病毒的作用。本研究將其用于流行性感冒�煻緹嵋u肺型�牭闹委�，以驗證其臨床療效。

     一、試驗設計和對照組的選擇

     本研究采用陽性藥平行對照、分層區組隨機、雙盲、多中心臨床試驗設計方法，以考察連花清瘟膠囊治療流行性感冒�煻緹嵋u肺證�牭呐R床療效和安全性。按照《藥品注冊管理辦法》附件一的要求及統計學要求，參考前期臨床試驗主要療效指標的統計結果及脫落剔除率，按１０％脫落率計算，將受試病例數定為４４０例，基中試驗組３３０例，對照組１１０例。療程設定為３天。

     羚羊感冒膠囊（國藥準字Ｚ２３０２０３８３）具有清熱解表的功效，用于流行性感冒，傷風咳嗽，頭暈發熱、咽喉腫痛等癥，與連花清瘟膠囊作用相同，故選為對照藥。研究者對試驗藥和對照藥進行重新包裝和分配，使外觀完全一樣。

     二、受試者的選擇

     １．流行性感冒診斷標準 （參照中國醫學論壇報，２００１年中華醫學會呼吸病學分會標準）

     臨床表現 流感的潛伏期一般為１～３日�犉鸩《嗉斌E，主要以全身中毒癥狀為主，呼吸道癥狀輕或不明顯�牥l熱通常持續３～４天，但疲乏、虛弱可達２～３周�牳鶕�臨床表現可將其分為單純型、肺炎型、中毒型、胃腸型。

     診斷標準 ①流行病史：在流行季節，一個單位或地區出現大量上呼吸道感染患者或醫院門診、急診上呼吸道感染患者明顯增加。②臨床癥狀：急起惡寒、高熱、頭痛、頭暈、全身酸痛、乏力等中毒癥狀�牽砂橛醒释�、流涕、流淚、咳嗽等呼吸道癥狀�犐贁挡±�有食欲減退，伴腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。③實驗室檢查：外周血象�煱准毎�總數不高或減低，淋巴細胞相對增加��、病毒分離�煴茄史置谖锘蚩谇缓�漱液分離出流感病毒��、血清學檢查�熂膊〕跗诤突謴推陔p份血清抗流感病毒抗體滴度升高≥４倍，有助于回顧性診斷��、流感病毒抗原檢測�熀粑�道上皮細胞查流感病毒抗原陽性，標本經敏感細胞過夜增殖１代后查流感病毒抗原陽性�牎�

     診斷分類與臨床分型（全國防治感冒科研協作論文座談會１９７８江西） 疑似病例需具備流行病史和臨床癥狀。確診病例為疑似病例同時符合實驗室檢查２或３項。屹單純型：畏寒發熱（體溫可高達４０℃）、全身不適、腰背酸痛、頭痛（以前額、眼珠或頸后最重）、鼻塞、咳嗽、少痰、顏面潮紅、眼結膜及咽部充血。億肺炎型：發熱、�。�陣）咳、咯黏液膿痰、痰中帶血、氣促發紺。役中毒型：持續高熱，中樞神經癥狀明顯，嚴重頭痛、頭暈、嘔吐、譫妄甚至昏迷，并可出現腦膜刺激癥狀及腦炎體征。臆胃腸型：除全身癥狀外，有明顯胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。

     ２．入選標準 符合流行性感冒診斷標準（２００１年中華醫學會呼吸病學分會標準）和中醫毒熱襲肺證辨證標準及癥狀輕重分級標準，體溫≥３８．０℃，年齡為１８～５０歲，發病后４８小時內，簽署知情同意書者。

     ３． 排除標準 肺炎型、中毒型、胃腸型流行性感冒或出現全身衰竭的嚴重患者；中醫辨證邪氣內陷營血（出現身熱夜甚、心煩譫語、舌紅絳或深絳、出血等癥）者；１２小時內已使用抗病毒、激素、解熱鎮痛類西藥或治療流感中藥者；妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或對多種藥物過敏者；合并心、腦血管病和肝、腎、造血系統等嚴重原發疾病及精神病患者；血ＷＢＣ＞１０．５×１０⁹／Ｌ，Ｎ≥８０％者；有支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）者；正在參加其他臨床試驗的患者。

     三、治療方案

     試驗組用藥：口服連花清瘟膠囊（標簽分別為連花清瘟Ⅰ、Ⅱ號膠囊，由石家莊以嶺藥業股份有限公司生產，生產批號０３０９０１），０．３５ｇ／粒，２粒／次，３次／日，連服３天。

     對照組用藥：分別口服０．４２ ｇ／粒的羚羊感冒膠囊（標簽為連花清瘟Ⅰ號膠囊，）和安慰劑�煒撕灋檫B花清瘟Ⅱ號膠囊�牐�２粒／次，３次／日，連服３天。

     試驗組和對照組所用的藥丸在外觀和口感各方面完全相同。

     四、流感病毒實驗室檢測要求

     １．流感病毒分離 培養采用ＭＤＣＫ組織細胞培養法對采集的咽拭子行病毒培養，并用紅細胞凝集抑制方法鑒定。標本分離出流感病毒為陽性結果，否則為陰性。

     ２． 抗流感病毒抗體血清學檢查 采取急性期（第１天）和恢復期（隔２周至３周）雙份血清，于－２０℃保存，用紅細胞凝集抑制方法測定抗體滴度。疾病初期和恢復期雙份血清抗流感病毒抗體滴度升高≥４倍者被診斷為流感�熞姳恚保�，有助于回顧性診斷。

     五、療效評價指標

     １．主要療效指標判定 ① 證候 治療后，痊愈：積分為０且無反復；顯效：積分值降低≥７０％；有效：３０％≤積分值降低＜７０％；無效：積分值降低＜３０％。② 體溫 治療２４小時內，痊愈：體溫恢復正常且無反復；顯效：體溫降低≥１．０℃，但未至正常；有效：體溫降低０．５℃～１．０℃�煵缓�１．０℃�牐�但未至正常；無效：體溫降低＜０．５℃。③ 癥狀 治療后，消失：癥狀消失；改善：積分較治療前降低，但未消失；不變：積分值未降低或增加。

     ２．次要療效指標判定 ① 主要癥狀消失時間：比較兩組首次服藥開始至發熱、惡寒、肌肉酸痛癥狀消失的時間；② 體溫復常率：比較兩組試驗結束時體溫恢復正常的患者比率；③ 發熱起效時間：比較兩組首次服藥開始至體溫下降０．５℃所需時間。

     六、安全性評價

     安全性評價的主要指標包括試驗前后患者一般體檢項目及生命體征，血、尿、便常規；心電圖、肝功能（ＡＬＴ）、腎功能（ＢＵＮ，Ｃｒ）及不良事件。

     七、不良事件觀察

     根據臨床前研究資料及藥物組成，在臨床研究中需注意觀察消化道反應，如腹脹、腹瀉等。

     １． 不良事件記錄 試驗期間如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間、采取的有效措施和轉歸。

     ２．不良事件嚴重程度判斷 輕度不適：受試者可以忍受不影響治療，不需要特殊處理，對受試者康復無影響；中度不適：受試者難以忍受，需要特殊處理，對受試者康復有直接影響；重度不適：危及受試者生命，致死或致殘，需立即做緊急處理。

     ３．不良事件與所用藥物的因果關系判斷 ① 判斷指標：可疑不良反應的出現與開始用藥時間有無合理的先后關系，是否符合該藥品已知的不良反應類型，能否用合并藥作用、病人臨床狀況或其他療法的影響來解釋；停藥或減量后，可疑不良反應是否消失或減輕；再次接觸可疑藥品后，是否重新出現同樣的反應。② 因果判定標準：根據以上５條判斷指標順序判定�煴恚玻牎�

     根據上表，判定５級不良事件與藥品的關系：１．肯定有關；２．可能有關；３．無法確定；４．可能無關；５．肯定無關。不良反應發生率的計算以１＋２＋３的病例總數作為分子，全部可供不良反應評價的入選病例作為分母。

     ４．不良事件處理 發生任何不良事件，均需仔細分析，立即采取措施，詳細記錄于ＣＲＦ表中，若發生嚴重不良事件，必須立即報告，填寫“嚴重不良事件報告表”。若為嚴重不良反應，須在２４小時內報告國家藥品監督管理局。當患者發生緊急情況時，主要研究者可將患者服用的相應編號的應急信件拆閱（但必須有兩位證人在場，并做相應的記錄），將處理結果通知臨床監查員，研究人員應在病例報告表上詳細記錄破盲的理由、日期、處理情況、結果并簽字。所有不良事件都應追蹤，直至得到妥善解決或病情穩定。

     八、統計學分析

     統計學分析采用ＳＰＳＳ１０．０、ＪＭＰ ｏｆ ＳＡＳ統計分析軟件，ＣＨＭ統計方法和ＩＴＴ與ＰＰ分析相結合的方法；所有統計檢驗均采用雙側檢驗，Ｐ≤０．０５為差異顯著；計數指標用頻數和構成比描述，計量資料用均數標準差表示，治療前兩組基礎值均衡性比較采用兩獨立樣本ｔ檢驗或校正的ｔ檢驗和ｘ２檢驗，有效性分析采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和檢驗，兩組療效的顯效率或消失率的比較采用ｘ２檢驗或確切概率法；同時采用考慮中心效應的ＣＨＭ（Ｃｏｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ）方法評價其有效性，主要計量療效指標的分析采用協方差分析。安全性分析采用ｘ２檢驗比較兩組不良事件發生率等。

    

    

    

     一、病例入選與試驗完成情況

     參加研究的各中心統計病例數、病例入選與試驗完成情況�煴恚�、４�狅@示，剔除率、脫落率和完成率分別為２．０％、４．８％和９３．２％。表中１、２、３、４分別代表中國中醫研究院廣安門醫院、中國中醫研究院西苑醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、河北醫科大學第二醫院。

    （未完待續）

                                                     中國醫學論壇報