TRIM5α和TRIMCyp協(xié)同限制HIV-1復(fù)制作用機制

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　　宿主的固有病毒限制因子可直接作用于HIV-1等逆轉(zhuǎn)錄病毒，破壞病毒正常的生活周期以達到限制病毒復(fù)制的作用。目前發(fā)現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)錄病毒限制因子主要有APOBEC3、TRIM5α、TRIMCyp、ZAP、Tetherin、SAMHAD1及Mx2等。宿主病毒限制因子對逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制具有物種特異性的限制能力，這也是構(gòu)建合適動物模型的障礙，其中TRIM5α/TRIMCyp在限制HIV-1感染靈長類動物中至關(guān)重要。對病毒限制因子的研究有助于闡明HIV-1復(fù)制的分子免疫機制，構(gòu)建合適艾滋病動物模型，發(fā)現(xiàn)艾滋病藥物新靶點和治療新策略。

　　TRIMCyp是比較特殊的一種病毒限制因子，它由CypA基因通過逆轉(zhuǎn)錄作用插入TRIM5基因座形成了TRIMCyp融合基因后經(jīng)選擇性剪接得到。在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)了4種TRIMCyp基因融合模式，中國科學(xué)院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機重點實驗室鄭永唐課題組發(fā)現(xiàn)了其中2種TRIMCyp基因融合模式。鄭永唐課題組前期研究在舊大陸猴唯一可感染HIV-1的平頂猴中發(fā)現(xiàn)了一種新的TRIMCyp融合模式，并證明該融合基因蛋白產(chǎn)物不能限制HIV-1的感染和復(fù)制，從而闡明了平頂猴對HIV-1易感的重要分子機制，首次創(chuàng)建了北平頂猴HIV-1感染模型（Liao et al， AIDS， 2007； Kuang et al， Retrovirology， 2009； Pang et al， Sci Bull， 2018）。在新型實驗動物樹鼩中，發(fā)現(xiàn)集合了基因重復(fù)、逆轉(zhuǎn)座和外顯子重組3種重要新基因產(chǎn)生模式的TRIMCyp也喪失了對HIV-1、SIV和N-MLV等病毒的限制功能，但鼩TRIMCyp產(chǎn)生了新的免疫調(diào)控功能（Mu et al， Mol Biol Evol， 2013）。

　　有趣的是，在同屬于舊大陸猴的熊猴體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)同時存在TRIMCyp和TRIM5α兩個等位基因（Cao et al， Zoo Res， 2011）。然而，迄今為止未見TRIMCyp和TRIM5α兩個等位基因共同作用限制病毒復(fù)制能力和機制的研究報道。

　　日前，鄭永唐學(xué)科組研究了熊猴TRIMCyp和TRIM5α各自的抗病毒能力譜，發(fā)現(xiàn)兩者均能限制HIV-1的復(fù)制，而只有TRIM5α能限制N-MLV的復(fù)制；兩者同時表達對HIV-1有協(xié)同限制作用，幾乎完全抑制了HIV-1的復(fù)制，但卻喪失了限制N-MLV的能力。這一現(xiàn)象提示兩者的共同表達對不同的病毒有著不同的協(xié)調(diào)作用。與體外過表達實驗一致的是，HIV-1在攜帶TRIMCyp和TRIM5α的熊猴個體外周血單核細胞中的復(fù)制水平顯著地低于其在僅攜帶TRIM5α純合子的熊猴個體外周血單核細胞中的復(fù)制。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TRIMCyp和TRIM5α對HIV-1的協(xié)同限制作用發(fā)生在HIV-1復(fù)制的早期，即脫殼或逆轉(zhuǎn)錄時期前期。該協(xié)同功能依賴于兩者的相互結(jié)合，抑制其空間結(jié)合水平將導(dǎo)致協(xié)同作用的下降。由于TRIMCyp融合基因源自于TRIM5α基因，TRIMCyp產(chǎn)生帶來的細胞抗病毒能力的變化提示在一定病毒壓力下，宿主產(chǎn)生了被選擇出的抗病毒能力平衡變化。同時，2個等位基因的共同表達的協(xié)同抗病毒能力現(xiàn)象也為HIV-1動物模型和基因治療提供了新策略。

　　以上研究結(jié)果在線發(fā)表在Science China Life Sciences上，昆明動物所博士生母丹和朱家武為文章共同第一作者，研究員鄭永唐為文章通訊作者。

　　該研究得到國家科技部、國家自然科學(xué)基金委和中科院的經(jīng)費支持。

　　來源：生物谷

　　本文為轉(zhuǎn)，我們不對其內(nèi)容和觀點負責(zé)。

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