新一代前列腺癌新藥阿帕魯胺在中國獲批上市

前列腺癌是全球男性第2大常見的腫瘤類型，大約有1/9的男性在其一生中會被診斷為前列腺癌，2018年全球大約有130萬例新確診患者。美國2019年預計將會有17.465萬例患者被確診為前列腺癌。在中國，前列腺癌是男性最常見的泌尿生殖系統癌癥，發病率大約為9.8/10萬人。

前列腺癌是一種男性雄激素依賴的腫瘤，雄激素可以刺激前列腺癌細胞的生長和疾病進展，因此內分泌治療是根治手術、放射治療、化療之外前列腺癌臨床上比較主流的治療方案，包括：1）雄激素剝奪，比如切除雙側睪丸（手術去勢）、注射戈舍瑞林等（藥物去勢），阻斷睪丸來源的雄激素；2）阻止雄激素受體激活，比如口服阿帕魯胺、恩雜魯胺等雄激素受體拮抗劑；3）抑制雄激素合成，比如口服阿比特龍。

阿比特龍（強生）和恩雜魯胺（輝瑞/Astellas）也是當前全球最暢銷的口服前列腺癌藥物。財報數據顯示，2019上半年，阿比特龍全球銷售額為13.77億美元，同比下降21.5%；而輝瑞負責的恩雜魯胺美國市場銷售額達到3.69億美元，增長12%。

阿比特龍結構式

阿比特龍是一種細胞色素P450羥化酶（CYP17A1）抑制劑，通過抑制雄激素的合成來干擾整個雄激素受體信號通路。在面臨阿比特龍仿制藥上市沖擊的情況下，強生提前布局在2013年花費10億美元（6.5億美元首付款+3.5億美元里程金）收購Argon公司獲得了阿帕魯胺（ARN-509）。

阿帕魯胺屬于第二代高選擇性雄激素受體拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代雄激素受體拮抗劑的5倍以上。一項涉及1207例非轉移性去勢抵抗前列腺癌患者的Ⅲ期研究證明阿帕魯胺較安慰劑能顯著延長患者的無轉移生存期（40.5 vs 16.2個月）。2018/2/14，阿帕魯胺獲得FDA批準上市，用于治療非轉移性（前列腺癌細胞未擴散）去勢抵抗（激素治療后疾病仍進展）的前列腺癌。

9月6日，阿帕魯胺正式獲得國家藥品監督管理局批準上市，成為國內首個治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物。由于阿比特龍只是用于治療轉移性的去勢抵抗前列腺癌，而且恒瑞、正大天晴的阿比特龍仿制藥在國內相繼上市，阿帕魯胺將為強生的前列腺癌業務提供新動力。

阿帕魯胺是FDA批準的首個治療非轉移性去勢抵抗前列腺癌的藥物，也是首個憑借無轉移生存期（MFS）的臨床終點獲批上市的腫瘤新藥。不過2019年7月30日，拜耳的Nubeqa（darolutamide）也贏得了FDA的批準，同樣用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

darolutamide結構式

Darolutamide是由拜耳/Orion公司共同開發的一種非甾體雄激素受體抑制劑，該藥具有獨特的化學結構，能夠和雄激素受體以高親和力結合，從而抑制受體功能和前列腺癌細胞的生長。III期ARAMIS研究顯示，1509例正在接受雄激素剝奪療法（ADT）的nmCRPC患者接受darolutamide治療，較安慰劑能顯著改善患者無轉移生存期（40.4 vs 18.4月）。

大約10%-20%的晚期前列腺癌患者會在5內內進展為去勢抵抗前列腺癌，并且有84%發生轉移。沒有轉移的去勢抵抗前列腺癌患者，大約有33%會在3年內進展為轉移去勢抵抗前列腺癌。盡管新療法仍在開發和涌現，但是mCRPC的5年生存率仍然很低。

除了雄激素受體拮抗劑，PD-1、PARP等靶點也是前列腺癌的開發熱門陣地。今年2月9日，默沙東宣布啟動最大規模的PD-1/PD-L1前列腺癌臨床研究，今年8月7日，默沙東/阿斯利康宣布奧拉帕利的PROfound研究成為PARP抑制劑類藥物在轉移去勢抵抗前列腺癌患者中取得成功的首個III期研究，奧拉帕利相比恩雜魯胺或阿比特龍，可以使BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變的一個亞型）患者的放射學無進展生存期（rPFS）得到統計學意義和臨床意義上的顯著改善。期待這些新興靶點能夠給前列腺癌的臨床治療帶來新的突破。

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