麻醉劑氯胺酮給抑郁治療帶來希望

   導讀：氯胺酮是一具有鎮痛作用的靜脈全麻藥。氯胺酮在靜脈麻醉藥中，鎮痛效果良好，尤其是體表鎮痛，且對循環系統有交感興奮作用，對呼吸系統影響輕微，在這個意義上講，氯胺酮明顯優于硫噴妥鈉、異丙酚等藥；但缺點是麻醉中肌肉緊張、蘇醒期有致幻等不良反應。

　　氯胺酮應用廣泛，如各種淺表、短小手術和診斷性檢查的麻醉；基礎麻醉如對小兒、廣泛燒傷、靜脈穿刺困難者；其他麻醉方法的輔助麻醉。有支氣管擴張作用，故適用于哮喘病人近期開展的幾項研究顯示，麻醉劑氯胺酮可能會在抑郁甚至自殺傾向患者的治療中起到十分重要的作用。

　　氯胺酮不僅起效迅速，而且效力持久。動物實驗提示，氯胺酮可能通過刺激腦源性神經營養因子(BDNF)發揮作用，而BDNF可以刺激神經元生長。此外，動物研究還提示，BDNF編碼基因變異可能導致氯胺酮耐藥，所以體內如果存在這種等位基因，就可能會對氯胺酮的效應不敏感。

　　一項納入了30例難治性重性抑郁障礙患者的研究顯示：使用氯胺酮與血清BDNF水平顯著升高相關，并且還伴有腦電圖上慢波活動改變。美國國立精神衛生研究所的Wallace C. Duncan Jr.博士發現，這些變化與治療應答直接相關，抑郁癥狀顯著改善的患者其變化幅度最大。(Int. J. Neuropsychopharmacol. 2012 June 7 [doi: 10.1017/S1461145712000545])。

　　他說：“鑒于重性抑郁障礙與BDNF水平下降相關，而且抗抑郁藥物長期治療可以提高BDNF水平，因此誘導神經營養因子可能是氯胺酮抗抑郁效應的機制之一。”他還補充道，BDNF在促進突觸強化方面也起到了重要的作用。

　　發表于《生物精神病學》6月刊上的一項小鼠研究進一步揭示了該藥的作用機制。美國耶魯大學的George Aghajanian博士及其同事特別培育的小鼠可以表達破壞BDNF信號轉導的雙拷貝基因，大約30%的人體表達這種等位基因構型(Biol. Psychiatry 2012;71:996-1005)。

　　研究者將雙拷貝基因小鼠(純合子)的大腦與單拷貝基因小鼠(雜合子)以及沒有這種風險等位基因的小鼠(野生型)的大腦進行了對照，發現前者神經網絡中的樹突復雜性較另外兩組小鼠顯著下降，個體樹突棘的密度也顯著下降。隨后，部分小鼠接受了氯胺酮注射。注射后24 h對小鼠大腦進行分析后發現，雜合子和野生型小鼠的樹突復雜性顯著增加。但純合子小鼠的神經健康狀況改善不明顯，說明該風險基因會影響氯胺酮對于神經系統的有益作用。

　　另一項人體研究也證實了這一觀點。美國國立精神衛生研究所的Gonzalo Laje博士報告了62例重性抑郁障礙系列患者的研究結果，所有患者均接受了針對這種風險等位基因的基因型檢查，并接受了氯胺酮治療。攜帶雙拷貝基因與28%的患者治療應答差異相關(Biol. Psychiatry 2012 July 9 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.031])。

　　近期開展的2項氯胺酮臨床試驗也反映出了該藥在治療重性抑郁方面的潛力。主要研究者Carlos A. Zarate博士報告了15例雙相Ⅰ型或Ⅱ型抑郁障礙患者的研究結果，這些患者經鋰或丙戊酸鹽治療后病情穩定，分別接受氯胺酮或安慰劑。試驗采用了交叉設計。研究者在給藥后40、80、110和230分鐘以及每療程治療結束后第1、2、3、7、10和14天對患者的抑郁癥狀進行了評估(Biol. Psychiatry 2012;71:939-46)。

　　結果顯示，與安慰劑組相比，陽性藥物組患者的抑郁癥狀顯著減輕。而且，這種具有統計學意義的組間差異一直維持至治療結束后第3天。研究者還評估了該藥對患者自殺意念的影響。兩種量表評分結果提示，給藥后40分鐘陽性藥物組患者的自殺意念顯著減少，并且這種顯著的組間差異一直持續了10天。

　　作者說：“最值得關注的發現可能是氯胺酮發揮出了確切、快速、持續的抗自殺效應。”“就我們所知，目前還沒有一項針對雙相抑郁障礙患者的對照研究能夠證明單純采取一種干預措施后能產生如此快速、強大且持續的抗自殺意念效應。”

　　Zarate博士及其同事還發表了一項關于氯胺酮研究的Meta分析，提供了強有力的證據來證明該藥能夠快速且持續改善抑郁癥狀。到目前為止，共有163例患者在開放性或安慰劑對照試驗中接受了氯胺酮治療；給藥后24 h的應答率為25%~85%，給藥后72 h的應答率為14%~70%。此外還有2項開放性試驗和7項隨機對照試驗正在進行當中(Biol. Psychiatry 2012 June 18 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.003])。

　　不過，Zarate博士等人也提醒道，盡管研究結果令人鼓舞，但“目前仍不清楚為何許多患者在給藥后24 h獲得了治療應答，卻在不到48 h后就又復發了。也不清楚為何部分患者可以維持治療應答長達數周之久”。

　　研究者還指出，雖然氯胺酮的不良事件特征在很大程度上是可以接受的，但“患者要堅持每周3次或者每周1次靜脈輸注氯胺酮治療確實存在一些不便。” Zarate博士等人建議，一種辦法是在已上市的單胺能抗抑郁藥物或情緒穩定藥物的基礎上先給予1劑氯胺酮治療。“即便患者之前可能對這些藥物應答不佳，但仍可能有助于維持氯胺酮的急性應答。”不過，研究者也提醒道：“這種方法雖然可行，但目前還只是一種推測，顯然還需要開展進一步的研究。”

　　Zarate 博士總結道：“這些研究線索有助于我們尋找下一代藥物的分子學靶點，未來的抗抑郁藥物有望在幾個小時內改善抑郁癥狀，而無需等上好幾周。”“我們對這種作用機制了解得越準確，就越能幫助我們縮小治療靶點的搜尋范圍以達到快速抗抑郁效應并避免藥物的不良反應。”

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