簡述新型抗精神病藥阿立哌唑

來源：四川精神衛生作者：張曉紅白瀏覽：發布時間：2009/8/21 10:02:00

    阿立哌唑（aripiprozole）是日本大冢公司開發的第二代非典型抗精神病藥，商品名為Abilify,2002年、2004年美國FDA和歐盟分別批準Abilify用于精神分裂癥的治療。我國SFDA也于2004年10月批準了成都大西南藥業生產的阿立哌唑（商品名博思清）的上市，本文就阿立哌唑的藥理作用、臨床療效和不良反應等作一簡述。
　　1 藥理作用
    1.1 藥理作用機制阿立哌唑對D2、D3、5HT1A和5HT2A受體有高度親和力（Ki值分別為034，08，17和34nm）,對D45HT2C、5HT7、α1、H1受體有中度親和力（Ki值分別為44，15，39，57和61nm）;對M膽堿受體無親和力（IC50＞1000nM）；阿立哌唑是D2和5HT1A受體部分激動劑，5HT2A受體的拮抗劑。阿立哌唑的抗精神病作用可能在于它對D2和5HT1A受體部分激動活性及對5HT2A受體的拮抗作用。
    1.2 藥動學
    1.2.1 吸收和分布
    阿立哌唑口服吸收好，服藥后3~5小時內達血漿濃度峰值，片劑的絕對生物利用度為87%，阿立哌唑與食物同時服用或單獨服用均可。15mg的阿立哌唑與標準的高脂肪飲食同服，不顯著影響其最大濃度、曲線下面積或其活性代謝物，但能使達峰時間延遲3小時。靜脈給藥后穩態分布容積高（404L or 49L/kg）,表明其廣泛分布于血管外。
    在治療濃度時，阿立哌唑和其代謝物于血漿蛋白的結合率超過99%，健康志愿者連續14日每日給藥05~30mg，腦部D2受體占有與劑量相關，表明阿立哌唑可滲透人腦。
    1.2.2 代謝和消除
    阿立哌唑代謝主要通過三種生物轉化方式，即脫氫、羥化、和末端脫烴作用。在體外研究中，CYP3A4和CYP2D6酶系起脫氫、羥化作用，末端脫烴是由CYP3A4酶起催化作用。穩態下，阿立哌唑的活性代謝產物脫氫阿立哌唑，相當于血漿中曲線下面積40%的阿立哌唑。
    服用單一劑量經C14標記的阿立哌唑，在尿液和糞便中分別出現25%和55%的放射性代謝物，不足1%的阿立哌唑以原型排泄在尿中，18%以原型排泄在糞便中。本品藥代動力學不隨患者年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能等變化而改變。
　　2 臨床研究
    4項與安慰劑對照的短期臨床研究（4周和6周）評估了阿立哌唑治療精神分裂癥的有效性。病人為急性復發且符合DSMⅢ/Ⅳ精神分裂癥診斷標準。
    研究1 在Kane等的為期4周的臨床試驗中，414例病人分為阿立哌唑15mg、30mg固定劑量組，氟哌啶醇10mg組，安慰劑組。兩種劑量的阿立哌唑在PANSS總分、陽性癥狀得分、CGI嚴重程度得分上優于安慰劑。15mg/d的阿立哌唑在PANSS陰性癥狀得分上優于安慰劑。
    研究2 Saha等的為期6周的臨床試驗中，404例病人分為阿立哌唑20mg、30mg固定劑量組，利培酮6mg組和安慰劑組。兩種劑量的阿立哌唑在PANSS總分、陽性癥狀得分、陰性癥狀得分、CGI嚴重程度得分上優于安慰劑組。
    研究3 Lieberman等為期6周臨床試驗中，420例病人分為阿立哌唑10mg、15mg、20mg固定劑量組和安慰劑組。三種劑量的阿立哌唑在PANSS總分、陽性癥狀得分、陰性癥狀得分上都優于安慰劑。
    研究4 Petrel等為期4周的臨床研究中，103例病人分為阿立哌唑5~30mg組，氟哌啶醇5~20mg組和安慰劑組。阿立哌唑是唯一在CGI嚴重程度得分上顯著優于安慰劑。每日口服15mg、20mg、30mg的阿立哌唑均有效，沒有證據表明高劑量的阿立哌唑療效優于低劑量。
    3 適應證
    用于治療精神分裂癥。本品的用法為一日1次口服，與或不與食物同服。有效劑量范圍為10~30mg。推薦的起始劑量和目標劑量為一日10或15mg。增加劑量應在2周后，以便達到穩態。維持治療15mg/d，可有效預防復發。
    4 不良反應、禁忌證和注意事項
    在5500例病人的研究中確定了本品的安全性和耐受性，其中包括1250例接受治療至少1年的病人。在短期（4周和6周）安慰劑對照臨床研究中，因不良反應的停藥率本品組和安慰劑組無差異，分別為7%和9%。與安慰劑相比，最常見的不良反應有：頭痛（32%vs 25%）、焦慮（25%vs 24%）、失眠（24%vs 19%）、惡心（14%vs 10%）、嘔吐（12%vs 7%）、嗜睡（11%vs 8%）、頭昏目眩（11%vs 7%）、坐立不安（10%vs 7%）和便秘（10%vs 8%）。
    Carson等為期26周的雙盲臨床研究顯示，阿立哌唑組震顫的發生率較高，達到9%，而安慰劑組僅1%。震顫多為輕微可耐受，但也常導致停藥。EPS的發生率本品組和安慰劑組都為6%，平均體重變化本品組和安慰劑組分別為增加07kg和減少005kg。
    本品禁用于對阿立哌唑高度過敏的病人。上市前的臨床數據中有2例可能的NMS，一旦發生須立即停藥并對癥治療。發生TD時應停藥。患心腦血管疾病、癲癇間、Alzheimer的病人要慎用。同其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑可能會影響判斷、思考或駕車能力，因此應避免從事操作危險的機器。
    5 藥物相互作用
    CYP3A4和CYP2D6是阿立哌唑代謝的主要酶系，與CYP3A4誘導劑（卡馬西平）合用時，應增加阿立哌唑的用量至20~30mg/d；與CYP3A4抑制劑（酮康唑）合用時，應降低阿立哌唑的用量；與CYP2D6阻滯劑（奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）合用時，阿立哌唑至少減為正常劑量的一半，當撤除這些藥物時，應增加阿立哌唑的劑量。在臨床上阿立哌唑與法莫替丁、丙戊酸鹽、鋰鹽、右美沙酚、華法令、奧美拉唑無藥物相互作用。
    阿立哌唑是繼利培酮、奧氮平、喹硫平等非典型抗精神病藥后的又一新型的抗精神病藥，其獨特的D2和5HT1A受體部分激動活性及對5HT2A受體的拮抗作用，展示了與氟哌啶醇、利培酮相似的治療作用，用本品治療后，體重變化極微，極少發生錐體外系癥狀（EPS），不良反應小且服用方法簡便，無疑為精神分裂癥患者的治療提供了一項新的選擇。

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