西酞普蘭是合并用藥抑郁癥患者的一線藥物-STAR★D(抑郁癥序貫治療)研究的啟示

抑郁癥是全球第4位致殘疾病。據WHO報告,至2020年,抑郁癥將成為第2位致殘原因。目前,關于成功治療抑郁癥的相關信息非常有限,尤其是如何處理初次抗抑郁藥物治療無效者,而被譽為“抑郁癥治療里程碑式研究”——STAR*D研究結果的公布為此提供了豐富信息。2007年3月22-29日,STAR*D研究參與者之一,美國哈佛大學醫學院Jonathan E. Alpert教授分別在北京、上海、廣州、武漢和桂林等地出席了抗抑郁治療專家研討會,與我國精神科和神經心理科專家進行研討,對STAR*D研究進行了全方位解析。

    研究背景
     抑郁癥序貫治療 (STAR*D) 研究是美國國立精神衛生研究所資助的一項全國性公共衛生臨床研究,是迄今為止評估抑郁癥治療規模最大、時間最長的研究,為期7年。該研究的目的是評估普通內科和精神科采用現有方法治療抑郁癥的有效性以及如何使難治性抑郁癥(經至少1種藥物充分治療不能達到臨床痊愈)的治療效果達到最佳。
    
    研究方法
     一、研究對象
     該研究有18 個初級醫療機構、23 個精神醫療機構參與,共納入4041例在初級醫療機構和精神醫療機構常規就診的抑郁癥患者,年齡為18~75 歲,漢密爾頓抑郁量表(HRSD 17)評分 ≥14,其中2/3以上的患者伴有其他軀體疾病,平均伴有3種或3種以上一般內科疾病。
     二、評估指標
     采用抑郁癥狀自身報告16項快速檢測表(QIDS-SR 16,包括16項抑郁癥核心癥狀)和HRSD 17評估癥狀,用FIBSER量表評估不良反應。
     三、研究設計和隨訪

     該研究采用4個階段治療方法(圖1)。每個階段治療后未達到臨床痊愈或不能耐受治療的患者進入下一階段治療。如患者達到臨床痊愈或對療效滿意,可進入為期12個月的隨訪研究以觀察長期療效。在治療的第2、4、6、9和12周對患者進行隨訪,評估癥狀和不良反應。臨床醫生以治療流程為指導,如患者的癥狀未緩解則增加劑量,“強制性”劑量調整以實現臨床痊愈,直至達到推薦劑量的上限[如西酞普蘭(喜普妙)20~60 mg/d],同時對所有患者進行教育。
    
    研究結果
     一、 第一階段治療:西酞普蘭使1/3患者達到臨床痊愈
     西酞普蘭平均劑量為41.8 mg (20~60 mg/d)。按照QIDS-SR ≤ 5評估臨床痊愈,4041例患者經西酞普蘭治療后,總體臨床痊愈率為36.8%(圖2) 。
     在第一階段治療后,1/3的患者達到臨床痊愈,約10%~15%的患者未達到臨床痊愈標準,可能與合并軀體疾病、合并焦慮障礙、患者保險情況、受教育程度和基因多態性等因素有關。
     二、第二階段治療
     經第一階段治療后,1475例痊愈或對治療滿意的患者進入隨訪研究,1439例西酞普蘭治療無效者進入第二階段,727例選擇轉換治療,565例選擇增效治療。
     1.轉換治療:3種轉換治療藥物療效基本相似
     換用同類5羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)舍曲林或換用其他種類藥物文拉法辛或安非他酮的患者痊愈率基本相似,約為27%,接受不同藥物治療者獲得臨床痊愈的時間無顯著差異,不良反應發生率也無顯著差異。
     2.增效治療:西酞普蘭聯用安非他酮較丁螺環酮略具優勢
     增效治療選擇西酞普蘭聯用安非他酮者痊愈率稍高于選用丁螺環酮者,且西酞普蘭聯用安非他酮組因不良反應退出研究者顯著減少(12%對21%)。兩組達到臨床痊愈的時間無顯著差異。
     三、第三階段治療
     轉換治療組10%~20%的患者達到臨床痊愈。增效治療組約20%的患者癥狀消失。
     四、第四階段治療
     經前3個階段治療未達到癥狀消失的患者在第四階段治療后,7%~10%達到臨床痊愈,兩種療法在緩解率和不良反應方面無顯著差異。
     五、各階段治療的臨床痊愈率
     第一階段治療所有患者的累計臨床痊愈率為36.8%,第二階段轉換治療組累計臨床痊愈率為27%,增效治療組為35%,第三階段為13.7%,第四階段為13%。這一結果表明如果患者在第一和第二階段不能達到臨床痊愈,第三和第四階段達到臨床痊愈的幾率也很小。該研究的累計痊愈率達67%,西酞普蘭治療的累計痊愈率為47%。
    
    從STAR*D研究中得到的啟示
     已發表的STAR*D研究使臨床醫生和抑郁癥患者能夠獲得直接比較各種治療策略的大規模長期研究數據,從該研究中可以得到如下啟示:
     1.在臨床實踐中,對患者進行定期隨訪,根據評估施以治療,改變治療,患者獲益更大。
     2.醫生和患者應堅持治療,即使初始治療未獲得臨床痊愈,也不應放棄治療。
     從研究中可見:①在持續監測和劑量調整的情況下,西酞普蘭治療者50%以上治療6周后獲得臨床痊愈;②如果患者在原有西酞普蘭治療基礎上再聯用一種新藥,約1/3的患者獲益;③部分患者在治療前6周可能起效,但治療10~12周才能獲得完全臨床痊愈,在此期間,醫生應與患者共同努力調整劑量,直至達到最佳水平,避免中斷治療。
     3. 臨床痊愈有助于防止疾病復發。

     STAR*D研究受試者在為期12個月的隨訪中復發率高于預期值。經過急性期治療實現臨床痊愈者12個月中復發率為33.5%,治療有效但未獲得臨床痊愈者12個月復發率為58.6 %。達到臨床痊愈的患者復發率較低,說明急性期治療達到臨床痊愈可降低復發率。
     4.合并用藥的患者普遍存在,應該高度重視抗抑郁藥物治療時的合并用藥問題。
     從研究中可見,2/3的患者合并至少1種軀體疾病,2/3的患者合并其他精神障礙,50%以上的患者合并焦慮癥狀。研究允許同時使用治療軀體疾病和改善焦慮的苯二氮■類藥物,因為STAR*D研究遵循接近真實世界的情況,所以提示我們,在日常臨床實踐中合并用藥普遍存在,應該高度關注抗抑郁藥物的合并用藥問題。
     5. 增效治療優于轉換治療。
     第二階段治療結果顯示,增效治療的臨床痊愈率高于轉換治療,盡管兩個治療組受試者沒有可比性,但是該研究提示,在臨床實踐中使用1種SSRI足量足療程治療無效后,選擇增效治療優于轉換治療。因為該研究中大部分第一階段接受西酞普蘭治療已獲得一定療效但還沒有達到臨床痊愈的患者,在第二階段更愿意接受增效治療。
     6.西酞普蘭作為第一階段治療藥物的原因:選擇性高,不作用于其他受體和遞質系統,藥物相互作用非常小,聯合用藥安全且患者耐受性好。
     作為SSRI的代表藥物,西酞普蘭被選作第一階段治療藥物主要基于以下幾方面因素:
     1.在初級醫療機構和精神專科診所中,西酞普蘭作為一線抗抑郁藥物被廣泛使用。
     2. 西酞普蘭是高選擇性SSRI,其藥理作用非常單一,具有更好的靶向性。
     3. 西酞普蘭是所有SSRI中藥物相互作用影響最小的一種藥物。臨床中許多藥物相互作用是由對細胞色素P450酶的影響所致,而西酞普蘭對P450酶各亞型幾乎沒有影響(表1),同時西酞普蘭通過多酶代謝,受其他藥物影響也小,故藥物間相互作用非常小,是合并用藥最理想的一種藥物。在該研究中,許多患者合并其他精神疾病或軀體疾病,合并用藥非常普遍,使用西酞普蘭是希望能使相互作用降至最小。同時該研究在第二、第三階段要合并用藥進行增效治療,選擇西酞普蘭不影響下一階段合并其他藥物進行增效治療的療效。
     4. 西酞普蘭呈線性藥代動力學特點, 隨著劑量增加,療效呈線性增加。
     5. 西酞普蘭是一種可以很容易獲得的低成本非專利藥,使用非常方便。
     由此可見,在抑郁癥治療中選擇一線治療藥物時,不僅要考慮療效,更要考慮抑郁癥患者合并多種軀體疾病和精神障礙的特點。一線藥物治療應該做到足量足療程,治療無效時應首先考慮聯用增效劑進行增效治療, 而不是簡單的換藥, 這樣可以提高患者的依從性,并降低復發率。就現有的藥物來看,西酞普蘭是合并軀體疾病抑郁癥患者的一種理想選擇。
    
    表1 SSRI對CYP450酶的影響
    藥物 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
    西酞普蘭 + 0 0 0 +/0
    去甲西酞普蘭 0 0 0 + 0
    氟西汀 + + + +/+ + + + + +/+ +
    去甲氟西汀 + + + +/+ + + + + + +
    氟伏沙明 +++ ++ +++ + ++
    帕羅西汀 + + + +++ +
    舍曲林 + + +/+ + + +
    去甲舍曲林 + + +/+ + + +
    “0”=很小或沒有抑制;“+”= 輕度;“++”=中度;“+++”=強度。

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