抗抑郁藥物的合理使用

來源：中國處方藥作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/7/24 16:07:00

□　北京大學精神衛生研究所司天梅教授

一、抑郁癥的臨床表現及機制

抑郁癥是一種患病率較高的精神疾病，約75%的患者病程反復發作，有很高的自殺率和致殘率。臨床癥狀包括心境障礙和植物神經系統癥狀表現。前者包括抑郁心境、自罪感、自我評價降低、無價值感，有時伴有焦慮；后者往往被患者描述為各種軀體癥狀和不適；此外還有認知方面的改變，包括記憶和注意困難；以及自我調節系統異常，包括進食、睡眠和性功能障礙等。臨床上有時根據患者的癥狀表現將抑郁癥分為三種亞型：①憂郁型抑郁癥（melancholic depression）：占25%～30%的抑郁癥患者；臨床癥狀常有過度警覺、明顯焦慮、失眠、食欲減退、體重減輕、早醒、晨重夜輕、自殺企圖、快感缺失、行為靈活性降低和記憶受損，這種抑郁亞型病因學上生物學改變為主，往往需要藥物治療。②非典型抑郁癥：占15%～30%的抑郁癥患者；焦慮常不明顯，伴有睡眠過多、食欲增加、體重增加和容易疲乏，這型抑郁的神經生物學基礎不同于憂郁型抑郁]。③混合型抑郁癥，包括其他各種抑郁癥，這3種亞型可能有著不同的生物學機制。

1.1 單胺遞質假說

抑郁癥的第一個生物學機制是單胺假說，來源于抗抑郁藥的發現，認為抑郁癥患者腦內單胺遞質活性降低。目前開發的抗抑郁藥主要是增強腦內單胺遞質活性，但是目前還沒有哪種藥物能夠使大部分抑郁癥患者保持持續緩解狀態。并且越來越多的研究證據對抑郁癥的單胺遞質假說提出了挑戰。如：只有部分抑郁癥患者腦內5-HT或NE及其代謝產物的含量發生改變；抗抑郁藥的起效時間滯后于腦內單胺遞質含量升高的時間；非典型抗抑郁藥塞奈普汀通過促進突觸間隙5-HT的再攝取表現出與SSRIs相似的抗抑郁療效。其中一種解釋是：抗抑郁藥發揮療效是通過突觸后受體密度和活性的改變介導，這個過程需要幾周的時間，突觸后5-HT2A 受體的下調可能是抗抑郁藥發揮療效的機制。在近幾年的研究基礎上，提出了抑郁癥的非單胺遞質假說。

1.2 HPA軸調節異常假說

現在越來越多的證據提示抑郁癥可能是體內應激系統的過渡激活所致。抑郁癥患者體內的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）應激系統調節功能出現異常。如抑郁癥患者腦脊液（CSF）和血漿中促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）過度分泌、前額皮質CRHR-1受體下調。長期抗抑郁藥治療可以改善抑郁癥患者的HPA軸功能，腦內GR的上調可能是使抑郁癥患者HPA軸的糖皮質激素反饋調節恢復正常的機制。目前有研究發現CRHR-1和GR拮抗劑在臨床前動物試驗和臨床試驗中可以改善抑郁癥狀。但是這一理論仍然存在著不足，幾乎所有關于抑郁癥HPA軸的研究都是限于嚴重的或住院的抑郁癥患者，GR拮抗劑只是對于嚴重抑郁癥患者，如憂郁型抑郁和伴精神病性癥狀者有效，而且這一理論不像單胺遞質假說能被大部分精神科醫生所接受。

1.3神經退行性疾病假說

很多研究結果發現抑郁癥患者中樞和外周腦源性神經營養因子（BDNF）水平降低，這種現象可以被抗抑郁藥物治療所逆轉。很多影像學和尸檢研究結果提示抑郁癥患者存在海馬的明顯萎縮（比對照組減小約20%），并且海馬體積萎縮與疾病嚴重度和病程明顯關聯。抗抑郁藥物治療能夠促進海馬體積恢復正常，具有神經營養作用，并且與藥物的抗抑郁療效相關。現有的抗抑郁藥都可以上調cAMP活性，cAMP活化CREB，CREB則進一步增強多種受體或神經營養因子的基因表達，如BDNF，尤其是海馬和前額葉腦區；這可能是抗抑郁藥在分子水平的作用機制，抗抑郁藥通過這個作用過程起到神經保護和促進細胞修復的功能。

二、抑郁癥的治療現狀

目前抑郁癥的主要干預手段是藥物治療。現有的抗抑郁藥見表1所列。

表1 目前的抗抑郁藥及其機制

藥物種類	藥品、作用機制及治療適應癥
雜環類	HCAs，阿米替林，多慮平，丙米嗪，氟丙米嗪，麥普替林。這類藥物非選擇性地抑制5-HT、NE和DA的再攝取，并且影響到組胺、膽堿能系統和心臟離子通道。主要治療抑郁癥、焦慮癥、強迫癥。
選擇性5-HT再攝取抑制劑	SSRIs，氟西汀，帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭，選擇性地抑制5-HT的再攝取。治療抑郁和焦慮譜系疾病，軀體形式障礙和創傷后應激障礙。
NE再攝取抑制劑	NRI，瑞博西汀，選擇性地抑制NE的再攝取，主要治療抑郁癥。
5-HT、NE再攝取抑制劑	SNRIs，文拉法辛和度洛西汀，選擇性地抑制5-HT、NE的再攝取，主要治療抑郁和焦慮譜系疾病。
多巴胺[DA]和NE再攝取抑制劑	DNRI，安非他酮。選擇性地抑制NE和DA的再攝取。主要治療抑郁癥。
NE/選擇性5-HT受體激動劑	NaSSA，米氮平。特異性阻斷突觸前?2受體和拮抗5-HT2和5-HT3受體。主要治療抑郁、焦慮以及失眠患者。
5-HT再攝取激動劑	SRS，塞奈普汀，促進5-HT的再攝取，主要治療輕中度抑郁癥。
5-HT平衡抗抑郁劑	SMA，曲唑酮，拮抗5-HT2受體和激動5-HT1A受體。主要治療中度抑郁，焦慮譜系疾病和失眠。
褪黑素MT1受體激動劑和選擇性5-HT2C受體拮抗劑	MASSA，阿戈美拉汀[agomelatine]，治療抑郁癥。

表1所列藥物除阿戈美拉汀尚未上市，其他藥物均已經用在臨床治療中。雜環類藥物上市于上世紀60年代，由于對中樞作用沒有選擇性，臨床使用可能出現一些不良反應，包括：①中樞神經系統：過度鎮靜，記憶力減退，轉為躁狂發作；②心血管：體位性低血壓，心動過速，傳導阻滯；③抗膽堿能：口干，視物模糊，便秘，排尿困難。推薦治療劑量一般為50～250 mg/日，劑量緩慢遞增，分次服。減藥宜慢，突然停藥可能出現膽堿能活動過度，引起失眠，焦慮，易激惹，胃腸道癥狀，抽動等癥狀。SSRIs是繼雜環類藥物后最先上市的新型抗抑郁藥，之后又陸續出現了越來越多的新型藥物，這類藥物與雜環類藥物相比，在安全性方面有了很大進步。從2002年和2006兩次全國精神藥物使用現況調查發現，SSRIs和SNRIs已經成為目前臨床治療主流。盡管這樣，目前治療中還存在一定問題：1）現有抗抑郁藥治療的有效率和緩解率約60%～80%；還有20%～40%的抑郁癥患者對現有治療無效。2)抑郁藥的起效時間滯后；3)現有的抗抑郁藥還存在一些短期或長期的不良反應，不同藥物之間不良反應存在一定差異，如短期出現的不良反應：①神經系統：頭疼、頭暈、緊張、失眠等。②胃腸道：較常見惡心、嘔吐、厭食等；長期不良反應可能引起體重改變或性功能障礙，有些藥物劑量增加時引起血壓變化等。

三、抗抑郁藥的合理使用

抗抑郁藥的問世是抑郁癥治療史上的極大飛躍，明顯改善了抑郁癥患者的預后。國內外進行了大量的臨床研究包括雙盲對照研究（安慰劑對照和活性藥對照）、開放性研究和評價有效性的大樣本自然研究，評價了現有抗抑郁藥的療效、耐受性和有效性。目前對抑郁癥的治療目標已經從過去的治療有效發展到臨床痊愈，最大限度地減少病殘率和自殺率，不僅使患者的臨床癥狀緩解，徹底消除臨床癥狀，減少復發風險，還要恢復患者的社會職業功能，提高生存質量，使患者能過全面回歸社會，預防復發。

鑒于目前對疾病的認識和現有的治療現狀，在《抑郁癥防治指南》中明確提出了抑郁癥的治療原則：抗抑郁藥是當前治療各種抑郁障礙的主要策略，能有效解除抑郁心境及伴隨的焦慮、緊張和軀體癥狀，有效率約60%～80%。公眾對精神衛生知識和抑郁癥的疾病治療較少。開展公眾教育，使患者能早日就診，爭取最大限度地獲得臨床緩解；確定診斷后，積極治療，根據患者的個體特點，因人而異地個體化合理用藥。盡可能采用最小有效量，使不良反應減至最少，逐步遞增劑量，以提高服藥依從性。小劑量療效不佳時，根據不良反應和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長的療程。由于抑郁癥為高復發性疾病，目前倡導全程治療：急性治療、鞏固治療和維持治療3期。急性期治療時間通常為6～8周，主要目的是控制癥狀，盡量達到臨床痊愈。鞏固期治療時間至少4～6個月，在此期間患者病情不穩，復燃風險較大。維持治療結束后，病情穩定，可緩慢減藥直至終止治療，但應密切監測復燃的早期征象，一旦發現有復燃的早期征象，迅速恢復原治療。單次發作的抑郁癥，50%～85%會有第2次發作，因此常需維持治療以防止復發。關于維持治療的時間意見不一。WHO推薦僅發作1次（單次發作），癥狀輕，間歇期長（≥5年）者，一般可不維持治療。多數意見認為首次抑郁發作維持治療為6～8個月；有2次以上的復發，特別是近5年有2次發作者應維持治療。對于青少年發病，伴有精神病性癥狀、病情嚴重、自殺風險大、并有遺傳家族史的患者，應考慮維持治療，一般傾向至少2～3年，多次復發者主張長期維持治療。以急性期治療劑量作為維持治療的劑量，能更有效防止復發。新型抗抑郁藥的不良反應少，耐受性好，服用簡便，為維持治療提供了方便。如需終止維持治療，應緩慢（數周）減量，以便觀察有無復發跡象，亦可減少撤藥綜合征。如果急性期治療（6～8周）無效，可考慮換藥，換藥過程中應注意使用藥物的藥代動力學和藥效動力學特點，采用不同的換藥策略，安全地換用同類另一種藥物或作用機制不同的另一類藥。盡可能單一用藥，應足量、足療程治療。當換藥治療無效時，可考慮二種作用機制不同的抗抑郁藥聯合使

抑郁癥熱門藥品：

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用。一般不主張聯用二種以上抗抑郁藥。治療期間密切觀察病情變化和不良反應并及時處理。治療過程中還需要對患者及家屬進行適當的社會心理支持治療，治療前向患者及家人介紹疾病知識和治療現況，介紹藥物的性質、作用和可能發生的不良反應及對策，爭取他們的主動配合，能遵囑按時按量服藥。根據心理-社會-生物醫學模式，心理應激因素在本病發生發展中起到重要作用，在藥物治療基礎上輔以心理治療，知道患者如何應對各種應激或負性事件，能夠加強患者的長期預后和社會功能康復。

治療期間還要積極治療與抑郁共病的其它軀體疾病、物質依賴、焦慮障礙等。在治療共病時，還應注意藥物－藥物相互作用。藥物相互作用常發生在3個環節：①置換作用：藥物在體內都與血漿蛋白結合，通過這種方式，將藥物從吸收部位運送到作用靶部位，但是起效的藥物是游離藥物部分，因此在蛋白結合藥物和游離藥物之間存在一個動態平衡。SSRIs蛋白結合率高，如與其它蛋白結合率高的藥聯用，可能出現置換作用，使作用部位游離型藥濃度升高，增強藥物的作用，如治療指數低的藥如華法令、洋地黃毒甙，應特別注意。②對細胞色素P450代謝酶的誘導或抑制作用：藥物在體內主要通過肝臟的CYP（P450）酶代謝消除，一些藥物如苯妥英，為CYP（P450）酶誘導劑，能過增加SSRIs類藥物的清除率，降低SSRIs類藥物的血藥濃度，影響療效；而CYP（P450）酶抑制劑，會降低SSRIs類藥物的清除率，使SSRIs類藥物的血濃度升高，導致毒副反應。部分SSRIs如氟西汀、帕羅西汀和氟伏沙明對個別CYP（P450）酶同工酶有抑制作用，與經這些酶代謝的底物藥物合并使用時，可能需要適當調整這些底物藥物的劑量。③藥效學相互作用：目前這些抗抑郁藥主要作用于單胺遞質轉運體，增加單胺遞質系統功能，禁與MAOIs，以免發生5-HT綜合征。曲唑酮可加強中樞抑制劑，包括酒精的抑制作用，也不宜和降壓藥聯用。

四、小結

抑郁癥是一種高患病率、高復發率和高致殘率的精神疾病。目前的基礎研究提示抑郁癥患者腦內單胺遞質活性降低、HPA軸調節異常，并且抑郁癥還存在神經退行性變，隨著疾病的發生發展，腦內神經營養因子水平降低和海馬萎縮等。目前的主要治療手段是藥物治療，重要的是合理用藥，選擇合適的治療藥物，接受全病程治療理念，治療目標不僅僅是消除癥狀，還要降低復發、提高生活質量，恢復社會和職業功能。■

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