系統性紅斑狼瘡治療藥物研發進展

    1 背景

    系統性紅斑狼瘡是一種復雜的慢性、自身免疫疾病，可累及皮膚、關節、心臟、肺、血液、腎甚至腦。系統性紅斑狼瘡主要影響非洲-加勒比人、亞洲人和西班牙裔人，而高加索人(白種人)受其影響的程度則較小。系統性紅斑狼瘡因癥狀表現不一且有時與其它疾病癥狀相似，加之目前又無特定診斷方法，故在臨床上難以及時診出。

    診斷困難和缺乏適當的流行病學研究也使得人們難以確切知曉系統性紅斑狼瘡的發病率。比如，美國狼瘡基金會認為，系統性紅斑狼瘡在美國影響到150萬～200萬人。但某些設計較為嚴謹的流行病學研究結果卻指出，系統性紅斑狼瘡實際僅影響到約30萬美國人。本文采用相對保守的估計，2008年美國至少有24萬系統性紅斑狼瘡患者，而全球七大藥物市場即美國、法國、德國、英國、意大利、西班牙和日本這七個國家同年系統性紅斑狼瘡的合計患者數為43萬人左右。

    目前臨床在系統性紅斑狼瘡的診斷和治療方面均存在極大的客觀需求。不過，盡管現有療法缺乏特異性并常會引起相當大的副反應，但美國FDA數十年來卻沒有批準過任何新的系統性紅斑狼瘡治療藥物。究其原因，一方面是由于系統性紅斑狼瘡具異質性和突發性，使得在臨床試驗中評價藥物的療效有相當困難；另一方面。藥政當局缺乏明確的研究指南和審批要求，以致不少制藥公司知難而退，少有投入。好在隨著最近有關自身免疫疾病生物學知識的拓展以及對系統性紅斑狼瘡發病機理的更深了解，制藥界重又開始關注系統性紅斑狼瘡治療領域�，F在開發中的系統性紅斑狼瘡治療藥物還包括一些以該疾病的不同亞型為治療目標的藥物，特別是與更嚴重的系統性紅斑狼瘡相關腎病--狼瘡性腎炎和影響皮膚并有多樣臨床表現的皮膚系統性紅斑狼瘡治療藥物。

    2 現有療法

    系統性紅斑狼瘡治療具高度個體化特征，醫師(主要是風濕病學醫師)必須根據患者的疾病亞型及其嚴重程度來確定最優治療方案。甾體藥物，尤其是已廣泛使用的潑尼松(prednisone)，是控制系統性紅斑狼瘡的重要藥物。甾體藥物一般用作援救療法和短期維持療法，它們能夠有效地治療系統性紅斑狼瘡。但因長期使用甾體藥物可能引起嚴重副反應，所以迫使醫師不得不使用其它種類藥物。

    抗瘧藥物如Sanofi-Aventis公司的羥氯喹(hydroxyl-chloroqine/Plaquenil)等常被用于治療系統性紅斑狼瘡。據估計，近40％的多器官受累系統性紅斑狼瘡患者會接受抗瘧藥物治療(見表1（略）)。此外，雖然大多數免疫抑制劑并沒有獲準治療系統性紅斑狼瘡，但事實上至少有達半數的系統性紅斑狼瘡患者，特別是那些狼瘡性腎炎和疾病已累及中樞神經系統的患者會接受一種該類藥物的治療。硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)和環磷酰胺(cyclophosphamide)是最常用于系統性紅斑狼瘡治療的幾種免疫抑制劑。除此之外，Astellas制藥公司的新型免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus/Prograf)也已顯示對狼瘡性腎炎有顯著益處。該藥已于2007年1月在13本被批準用于治療這一適應證。

    Aspreva和Roche兩公司的抗移植排異反應藥物霉酚酸酯(mycophenolate mofetiL/CellCept)亦已顯示對系統性紅斑狼瘡，尤其是狼瘡性腎炎治療有益。不過，由于一項Ⅲ期臨床試驗未能證實該藥療效優于另一個免疫抑制劑環磷酰胺，故有關霉酚酸酯用于系統性紅斑狼瘡治療的臨床開發計劃業已就此終止。但即使如此，一項調查指出，出于安全性考慮。醫師仍偏愛處方霉酚酸酯來替代環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡。

    3 主要在研藥物

    現在開發中的系統性紅斑狼瘡治療新藥主要靶向細胞因子以及B和T細胞。其中B細胞因被認為與系統性紅斑狼瘡的病理學有更直接的關聯，所以成為一種更有吸引力的治療靶的。目前，共有6個特異性地靶向B細胞的藥物已經處在用作系統性紅斑狼瘡治療藥物的后期開發階段（見表2（略）。主要包括B細胞靶向藥物：利妥昔單抗、貝利目單抗、奧克珠單抗、依普珠單抗、阿他西普、維妥珠單抗；T細胞靶向藥物：阿巴西普、CTLA4-IgG4m、IPP-201101；靶向細胞因子藥物：CNTO-136；靶向其它靶的藥物：普拉甾酮、阿貝莫司鈉、硫酸R-沙丁胺醇、依屈肽。

    Biogen Idec、Genentech和Roche三公司的利妥昔單抗(rituximab/MabThera)是一個嵌合型抗CD20單克隆抗體，曾一度被認為最有希望成為FDA數十年來批準的第一個新系統性紅斑狼瘡治療藥物。遺憾的是，2008年4月公布的一項代號為EXPLORER的關鍵臨床試驗顯示，利妥昔單抗治療系統性紅斑狼瘡沒有達到研究的主要和次要終點。利妥昔單抗現還在進行一項用于狼瘡性腎炎治療的臨床試驗，故日后仍有望獲準治療疾病業已累及到腎臟的特定系統性紅斑狼瘡患者。另外，盡管FDA早在2006年12月就曾發出安全警告，稱系統性紅斑狼瘡患者接受利妥昔單抗治療可能發生進行性多灶性腦白質病，但有關證據表明，利妥昔單抗至今仍在被“脫標簽”用于治療系統性紅斑狼瘡。

    其它處在Ⅲ期臨床試驗中并與利妥昔單抗存在競爭關系的B細胞靶向藥物包括人基因組科學和GlaxoSmithKline兩公司的貝利目單抗(belimumab)以及UCB公司的依普珠單抗(epratuzumab)。這兩個藥物均為單克隆抗體，其中貝利目單抗靶向B淋巴細胞刺激劑，現正在進行兩項用于治療系統性紅斑狼瘡的Ⅲ期試驗。從目前開發管線情況分析，貝利目單抗已成為在利妥昔單抗近期研究失敗后最有可能率先提出新藥申請并獲準治療系統性紅斑狼瘡的第一個在研藥物。依普珠單抗靶向B細胞特異性表面受體CD22，2008年年底剮進入用于系統性紅斑狼瘡治療的Ⅲ期研究。阿他西普(atacicept)是一能夠抑制B細胞激活的可溶性融合蛋白，目前正由Merck Serono公司開發，以期用于治療系統性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

    4 展望

    在沉寂了十多年后，現系統性紅斑狼瘡治療藥物開發管線中已出現了一些潛在有望改變該疾病治療模式的新型藥物，它們很可能在未來10年內推動此治療市場持續增長。不過，需強調的是，隨著最近利妥昔單抗治療系統性紅斑狼瘡和霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎試驗都以失敗告終，所以對任一在研系統性紅斑狼瘡治療新藥來說，最重要的還是必須在臨床研究中證實藥物的療效。

    Datamonitor公司估計，2007年全球七大藥物市場中的系統性紅斑狼瘡治療市場價值至少為3．3億美元。其中利妥昔單抗雖在Ⅲ期系統性紅斑狼瘡試驗中失敗，但它2007年用于該疾病治療的銷售額估計仍達1．25億美元。利妥昔單抗今后還會被“脫標簽”用于系統性紅斑狼瘡治療，該現象在其日后獲準治療狼瘡性腎炎后甚至可能更為普及。

    推動未來系統性紅斑狼瘡治療市場增長的關鍵在于推出療效更好(當然，售價也更高)的靶向藥物，而現確有許多制藥公司正在積極開發這類系統性紅斑狼瘡治療新藥。此外，因系統性紅斑狼瘡的人種流行率差異，具有更多潛在患者的新興市場客觀存在，不容忽視。Datamonitor公司估計，僅在中國、印度和墨西哥三國就有220萬系統性紅斑狼瘡患者，市場容量很大。

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