放射性皮炎防治研究現狀

　　放射治療是腫瘤綜合治療的重要手段之一，放射線皮炎是指各種類型射線,包括射線、粒子、電子、中子和質子引起的皮炎。其損傷的程度取決于放射劑量、分割方法、照射種類、受照射面積、年齡、機體的整體狀態、放射不良反應處理等多種因素［1］。皮膚損傷與射線劑量呈正相關［2］，李素艷等［3］研究顯示皮膚受照射5Gy就可形成紅斑，20～40Gy可形成上皮脫落及皮膚潰瘍。研究顯示約87%～96%的放療患者會出現皮膚紅斑，其中濕性脫皮的反應率為10%～15%［4］。可見防治放射性皮炎，可以減少患者痛苦，保證連續治療，增加放療效果。現將中西醫防治放射性皮膚損傷研究現狀綜述如下。

　　1 放射性皮膚損傷機制研究現狀

　　1.1 細胞生物學機制 放射性皮膚損傷的細胞生物學機制，主要是上皮的生發層細胞和皮下血管的變化。Goldberg等［5］研究發現，射線產生的自由基和活性氧可損傷基底層細胞，阻止基底層細胞不斷分裂增殖及表層遷移、角化，從而引發放射性皮膚損傷。放療初期，受照部位釋放組織胺類物質，使毛細血管通透性增加，出現一過性紅斑、瘙癢，放療后期，真皮層血管內紅、白細胞的滲出導致真正紅斑。隨著放射劑量的不斷增加，基底層細胞被不斷破壞，將導致干性脫皮、濕性脫皮，甚至潰瘍壞死［6］。而機體為保護基底層細胞免受進一步損傷，黑色素細胞將釋放大量黑色素入血，可致色素沉著［7］。

　　1.2 分子生物學機制 放射性皮炎的分子生物學機制目前尚不十分清楚。一般認為，電離輻射可產生自由基和活性氧，使細胞DNA雙螺旋結構復制紊亂，引起細胞凋亡。

　　1.2.1 凋亡相關基因表達： 放射線可引起多種凋亡基因的高表達，使血管內皮細胞凋亡率顯著增高［8］。細胞凋亡過程受許多基因調控，其中與p53、Bax和bcl��2關系最密切［9］。p53主要生物學功能為誘導細胞凋亡，曹衛紅等［10］研究發現，p53蛋白在急性放射性皮膚潰瘍發生發展過程中均處于高表達狀態，照射后細胞DNA損傷，激活p53基因，誘導受照細胞進入凋亡階段。Bcl��2是特異性抑制細胞凋亡的“存活基因”，其可抑制細胞凋亡，延長細胞壽命［11～13］，而Bax和Bcl��2都是Bcl��2家族成員，Bax的功能與Bcl��2相反，主要是促進細胞凋亡，細胞內2種蛋白的含量變化決定細胞是否發生凋亡［14］。有研究表明，Bax和Bcl��2在細胞內以Bax�睟cl��2異源二聚體形式較穩定，無誘導凋亡的作用，而當Bax較Bcl��2增高時，可形成Bax�睟cl��2同源二聚體，便可誘導細胞凋亡［15,16］。而放射線的刺激可誘導Bax�睟cl��2同源二聚體形成，致皮膚細胞凋亡，上皮化過程延遲，從而延緩潰瘍愈合。

　　1.2.2 生長因子改變： 多種生長因子在潰瘍的修復過程中發揮重要作用，是創面愈合的重要始動和促進因素，如表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(b�睩GF)。EGF與表皮生長因子受體(EGFR)結合后可以刺激上皮細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞的增殖遷移，促進肉芽組織的形成和傷口的再上皮化，加速創面愈合［17］。

　　VEGF特異性地作用于血管內皮細胞上的專一受體FKR��1或KDR，引起血管內皮細胞增殖。谷慶陽等［18］研究證實，放射潰瘍后的皮膚組織細胞合成分泌VEGF的功能明顯低于單純傷口組，可見受照射后皮膚局部的成纖維細胞、血管內皮細胞等合成、分泌VEGF的功能會減弱，使傷口愈合緩慢。

　　bFGF與細胞表面特異性受體結合，刺激成纖維細胞、血管內皮細胞、上皮細胞的增殖遷移。曹衛紅等［19］試驗顯示照射后21～28 d，肉芽組織內b�睩GF表達呈陽性，但較創傷后5～10 d明顯減弱，故傷口難以愈合。

　　2 放射性皮膚損傷現代醫學治療現狀

　　2.1 放射性皮炎的藥物防治 國內外防治急性放射性皮炎的藥物較多，如抗生素、激素、中藥等，但均因為缺乏大樣本研究和評價標準不統一等原因，致所得結論相互矛盾，沒有普遍性，故現臨床上并不存在任何標準治療方案［3］。

　　2.1.1 三乙醇乳膏(比亞芬)： 1976年以后，比亞芬被用于治療放射性皮炎［20］。比亞芬是低滲的水包油型乳劑，可促進皮膚創傷愈合過程，減輕放射性皮炎癥狀。其具有良好的水合作用，水分能轉移至皮膚表層,緩解皮膚干燥，還可起清潔和引流雙重作用，加快滲出物的排出，促進受損細胞再生修復，升高白細胞介素I的濃度和降低白細胞介素VI的濃度，刺激成纖維細胞的增生，增加膠原的合成［21］。

　　任浙平等［22］報道，比亞芬可推遲鼻咽癌患者急性放射性皮炎的發生，減輕受損程度。吳列等［23］研究顯示，比亞芬能有效降低乳腺癌術后胸壁放射性皮膚損傷的程度，促進損傷的修復。曾子君等［24］研究比亞芬防治急性放射性皮炎的實驗，結果顯示對照組和治療組放射性皮炎出現在25Gy以前的分別為80%和56%。但當出現II、III級放療反應時，繼續應用比亞芬效果并不理想。美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)的一項多中心III期隨機臨床試驗結果顯示，比亞芬可有效地治療放射性皮膚損傷。但對放射性損傷沒有預防作用［4］。

　　2.1.2 糖皮質激素： 糖皮質激素現廣泛應用于臨床以預防和治療放射性皮膚損傷，Bostrom等［25］報道糠酸莫米松霜對預防急性放射性皮炎有一定的作用。氫地油為含糖皮質激素，可降低炎性反應、抑制多種炎性介質的釋放、抑制皮膚黏膜痛覺神經的傳導。黎秀芬等［26］研究結果示，I、II級放射性皮炎使用氫地油后瘙癢、疼痛癥狀明顯減輕，至放療結束，92.5%的患者皮膚損傷無明顯加重。

　　2.1.3 維生素B12： 維生素B12有修復血管內皮細胞的功能，可減輕血管痙攣和閉塞，改善局部血流循環，促進組織修復。陳春等［27］用維生素B12混合溶液治療放射性濕性皮炎，10 d之內治愈率100%，明顯高于對照組(48%)。但目前對于維生素B12防治放射性皮炎的效果還缺乏大量的臨床試驗，且維生素B12用于放射性皮膚損傷的方法及劑量還需要進一步的探討。

　　2.1.4 重組人表皮生長因子(rhEGF)： rhEGF可以補充內源性EGF的不足，通過與基底層細胞的EGFR結合發揮作用。其能促進鱗狀上皮、血管內皮等多種細胞生長，促進新生肉芽組織的形成和傷口的再上皮化， 促進上皮細胞、中性粒細胞、成纖維細胞等多種細胞向創面遷移，以加快創面愈合速度。李素艷等［3］應用rhEGF對40例頭頸部腫瘤放療患者進行研究，用藥組和對照組III、IV級放射性皮炎的發生率分別為95%和50%，且III級放射性皮炎的愈合時間≤3 d者，用藥組為3/7，而對照組為0/14。因此，認為rhEGF可降低III、IV級放射性皮炎的發生率，并縮短III級皮炎的愈合時間。

　　2.2 物理治療

　　2.2.1 親水性凝膠：　親水性凝膠是一種親水性敷料，其均勻地涂抹在受損皮膚表面可形成一層透氣保水的薄膜，可以讓傷口處于一個濕潤的環境，減少皮膚的炎性反應，保護皮膚創面。李健等［28］研究表明：親水性凝膠預防給藥組II度及以上急性放射性皮炎的發病率(60.5%)低于常規處理對照組(92.1%)；預防和對照組4周內II度及以上急性放射性皮炎的發病率分別為34.8%和65.7%。結果表明親水性凝膠能有效預防嚴重急性放射性皮炎的發生。

　　2.2.2 低能量氦氖(He�睳e)激光： He�睳e激光治療放射性皮炎的主要機制是局部毛細血管擴張，通透性增加，促進血液循環，加快傷口成纖維細胞的增殖、促進上皮細胞和毛細血管的再生、促進細胞免疫功能與機體的免疫能力，提高局部組織的代謝率、加快受損組織的愈合。劉秀芳等［29］報道，He�睳e激光照射聯合維生素B12治療II、III級放射性皮膚損傷188例有效率為86.88%。

　　2.2.3 毫米波： 毫米波是波長1～10 mm，頻率為30～300 GHz的極高頻電磁振蕩波［30］。近年來毫米波被用于治療癌性疼痛、輔助化療、放療等方面［31］。輸出功率僅幾十毫瓦，振蕩頻率卻高達幾十千兆赫，作用在皮膚表面時，可與生物大分子和生物膜發生諧振，使組織的微觀結構重新排列，蛋白質、氨基酸、酶的活性改變，從而調節細胞的代謝與功能，促進新陳代謝和血液循環，促進組織修復［32］。李旭紅等［33］研究表明：毫米波治療頸部急性放射性皮膚潰瘍有效率(93%)明顯高于對照組(65%)，且無創傷性及明顯不良反應。有報道證明毫米波對造血功能有良好影響，對惡性腫瘤放化療并發癥患者尤為適用［34］，故臨床上更適合腫瘤放療患者使用。

　　2.3 外科手術 一旦發生潰瘍很難自愈，若合并感染、遷延不愈，常轉化為慢性潰瘍。放射性潰瘍如果存在3個月以上，則應做切除性或非切除性活檢。而慢性潰瘍反復發作或潰瘍面積大而深且有明顯惡化傾向時，換藥、物理治療或局部使用生長因子等保守治療常常效果不佳，故此時只要患者全身情況允許，應手術切除潰瘍及周圍病變組織，并應用整復外科方法進行創面修復［35］。王肅生等［36］報道采用手術方法治療21例乳腺癌根治術后放療引起的前胸壁慢性放射性潰瘍患者,病灶切除后分別應用背闊肌皮瓣、胸大肌皮瓣和腹直肌皮瓣轉移修復創面,治療效果良好,19例創面I期愈合,2例創面II期愈合。

　　3 放射性皮膚損傷的中醫治療進展

　　3.1 中醫對放射性皮膚損傷的認識 中醫學認為，放射線是“火熱毒邪”，放射性皮膚損傷是由于熱毒過盛，熱邪傷陰，引起熱蘊肌腠，而致脫屑、紅斑、瘙癢、潰瘍等癥，屬中醫學“火癍瘡”、“丹”、“紫癲風”和“瘡瘍”范疇。《醫宗金鑒》所言,“癰疽原是火毒生，經絡阻隔氣血凝”，可見“熱邪致瘡瘍”是放射性皮炎的基本病因，“陰虛為本，燥熱為標”是基本病機，而本虛標實則貫穿整個疾病始終。

　　3.2 放射性皮膚損傷的癥候分期

　　3.2.1 陰虛內熱： 放射線為熱邪，長期連續的放射治療，可致陰液虧虛，內不能濡養五臟六腑，外不能濡養皮膚腠理，故可見肌膚脫屑、瘙癢等癥。

　　3.2.2 熱毒互結： 隨著放射劑量的不斷增加，火熱之邪循經入里，侵犯臟腑經絡，致絡脈不通，淤血內阻，加之火熱內盛，熱毒互結于內，可見皮膚紅斑腫痛，甚至肌膚破潰，流膿等癥。

　　3.2.3 氣陰兩虛： 放療日久，熱毒之邪耗氣傷精，致陰精虧虛，氣血不足，加之熱邪犯里，損傷脾胃功能，致使氣血生化之源受損，氣血生化不足，故見肌膚粗糙，色素沉著，潰瘍難愈等癥。

　　3.3 中藥對放射性皮膚損傷的治療

　　3.3.1 蘆薈: 蘆薈性味苦寒，寒可除熱、苦可燥濕。蘆薈可營養上皮細胞，加快創面愈合速度，分解皮膚表層死亡細胞，補充皮膚損失的水分，恢復膠原蛋白功能。因此，在放療時用蘆薈涂抹射線輻射部位皮膚，能保護表皮細胞的還原代謝，提高皮膚抗輻射能力。國內研究表明，蘆薈提取物可提高照射小鼠的存活率，對受8.5Gy射線照射的小鼠有較明顯的抗輻射損傷作用［37］。美國學者認為，蘆薈可防止紫外線照射產生的抑制T細胞介導的誘導反應，如接觸性和遲發型超敏反應(DTH)［38］。姚惠娟等［39］報道蘆薈能明顯降低惡性腫瘤放療患者皮膚放射性損傷的發生率，有效減輕皮膚放射性損傷的程度，使放射性皮膚損傷的發生時間延緩。肖小燕等［40］報道，在放療時用蘆薈汁涂抹輻射部位皮膚，能保護表皮細胞的還原代謝，提高皮膚抗輻射能力。本方法操作簡便，藥源豐富，價格低廉，患者普遍容易接受，具有推廣意義。

　　3.3.2 紫草： 紫草始見于《神農本草經》，其味苦、辛,性寒,歸心、肝經,有清熱、涼血、活血、解毒、透疹等功效,中醫臨床主要用于血熱毒盛、斑疹紫黑，麻疹不透，瘡瘍、濕疹、水火燙傷等病［41］。紫草素可明顯抑制血管通透性及急性炎性反應的發生，局部用藥也有抑制滲出及抗急性炎性反應的作用，并促進肉芽組織增生，對創傷有促進愈合作用。動物實驗證明該藥外用對熱刺激、組織胺、菠蘿蛋白酶、緩激肽、兔抗鼠血清所誘導的血管通透性增強和急性水腫有明顯抑制作用；對紫外線、熱刺激誘導的局部皮溫升高有抑制作用；顯示對創傷有促進愈合的作用，可以增進肉芽組織的增長。程靜等［42］研究發現紫草油(香油浸泡紫草所形成的液體成分)具有抗感染、收斂止血、減少創面滲出、促進壞死組織脫落、促進上皮組織生長以及減輕疤痕組織增生等作用。外用治療時刺激性小，換藥時與傷口不粘連，臨床廣泛應用慢性難治性潰瘍、 燒傷等，療效顯著。張光亞等報道放射性潰瘍經久不愈，病程纏綿者予紫草油紗(紫草50 g,紅花30 g,冰片、乳香、沒藥各20 g、牡丹皮15 g,黃連20 g,麻油適量)敷貼后，創面愈合時間明顯縮短［43］。邵現周［44］采用復方紫草油(紫草、當歸、地榆、虎杖、黃芪、大黃、香油等)治療趾間潰瘍16例臨床療效顯著。

　　4 展 望

　　目前,臨床上還缺乏有效的手段以預防和治療放射性皮膚損傷，除常規的護理以外,外用藥物是當前防治放射性皮炎的首選方法,包括比亞芬、激素乳膏、維生素B12、重組人表皮生長因子和中藥等。如潰瘍經久不愈還可考慮物理和手術治療，但各種方法均缺乏大量的臨床試驗證實其有效性，因此我們期待更為有效的藥物和防治措施出現，而祖國醫學也許會在這方面做出重大貢獻。

　　參考來源：《疑難病雜志》2009年3月8卷3期；《放射性皮炎防治研究現狀》；王小璞 李學 李佩文

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