樹突狀細胞在銀屑病致病機制中作用

　　銀屑病是多種因素造成表皮角質形成細胞過度增生,細胞分化異常,出現的病理為角化不全及炎癥浸潤,臨床表現為分界清楚的紅斑和鱗屑。目前認為免疫紊亂是導致銀屑病的原因之一，隨著對T淋巴細胞在銀屑病發病機制中所起作用的了解,人們開始思考樹突狀細胞(DC)在銀屑病中所起作用，現將近幾年研究進展做一綜述。

　　1 DC的來源及特征

　　DC是目前所知機體內功能最強的抗原提呈細胞，因其成熟時伸出許多樹突樣突起而得名。DC起源于骨髓多功能造血干細胞CD34+，發育為DC前體細胞后,隨血液分布于非淋巴組織及實質器官，并發育為未成熟DC，進而在炎性介質及其他一些刺激物作用下成熟。隨后,它通過淋巴管遷移至淋巴結內,分泌趨化因子和細胞因子激活T淋巴細胞,產生特異性免疫應答。未成熟DC具有強大的攝取和加工抗原及較強的遷移能力,但只有較弱的激活T細胞的能力。而成熟DC失去攝取和加工抗原的能力,獲得激活初始型T細胞的能力,即提呈抗原的能力。因此,DC具有啟動T細胞免疫的所有必需的特性 。DC分兩型：(1)DC1來源于髓樣前體DC，電鏡下細胞形態較大,胞膜有明顯的突起和微絨毛突起,內質網較少，其表型為 CD1α+、CD1b+、CD1c+、CD1d+、CD11b+、CD11c+、CD13+、CD33+,通過分泌干擾素��α和IL��12促使Th0向Th1分化。(2)DC2來源于淋巴樣前體DC，電鏡下見細胞形態呈漿細胞樣，胞膜平滑，無皺褶，有豐富的內質網，其表型為CD1α-、CD1b-、CD1-、CD1d-、CD4-、CD11b-、IL��3Rα+,通過分泌IL��4和IL��10促使Th0向Th2分化［1］。目前研究與銀屑病有關的DC主要分布在外周血及皮膚處。

　　2 不同部位的DC在銀屑病中的異常的研究

　　2.1 外周血DC的異常 外周血單個核細胞(PBMC)在細胞因子GM�睠SF和IL��4誘導下可向DC分化,Jeffes等［2］的研究發現銀屑病患者與正常人相比，分化能力增強，具有很強的抗原提呈能力，并且證實銀屑病PBMC計數和增殖能力與銀屑病的嚴重程度密切相關,且PBMC在移行至皮損前即已經活化。已知IL��10是通過抑制PBMC向DC分化而發揮其治療銀屑病的積極作用的,說明DC前細胞向 DC 分化能力的增強是銀屑病發病的重要環節。

　　2.2 表皮DC的異常 皮膚表皮的DC主要是朗格漢斯細胞(LC)，DC的亞群之一，存在于表皮、支氣管及粘膜部位，在機體的防御機制中發揮著重要作用。Yu等［3］研究發現銀屑病患者皮損區LC的數量較非皮損區明顯增多，且吞噬能力顯著高于正常對照組。皮損區LC的CD1a及HLA�睤R表達明顯多于健康皮膚,治療后隨著臨床癥狀的改善,組織病理的好轉,CD1a、HLA�睤R表達亦減少［4］。另外XIIIa、CD11C及甘露糖受體，都在發病的皮膚表皮表達增高，并且已經作為了流氏細胞術的鑒定指標［5］。表皮和真皮有許多CD83+和DC�睱AMP+的DC的出現，而在正常人皮膚，銀屑病患者未受累皮膚，以及已經治好的皮膚處用可比較的方法檢查，則是很少的CD83+或DC�睱AMP+的DC被發現［6，7］，Cumberbatch等［8］研究發現銀屑病皮損處LC的遷移能力明顯受損，并且隨病情的加重，LC此功能損傷加重；另外發現LC產生的細胞因子IL��12，IL��20，轉化生長因子等明顯增多，銀屑病皮損處LC可以激活T細胞，而正常人皮膚或患者未受累皮膚處LC則無激活能力。因此銀屑病患者中LC可通過激活大量T細胞，引發銀屑病。

　　2.3 真皮DC的異常 真皮中存在真皮DC,具有獨特的表型和很強的抗原提呈能力。銀屑病患者真皮DC的數量和表型都出現了異常，并且具有強烈刺激自體T細胞增殖的能力，產生IL��2和IFN��γ,但不產生IL��4［9］。另據 Johanson等［10］報道在真皮中可見抑生長素+DC,抑生長素屬于神經肽類中激素類物質,可以作用于神經免疫系統。抑生長素+DC在銀屑病真皮中明顯增多。由于抑生長素+DC不表達CD1a和S��100,部分復合表達HLA�睤R,所以不同于真皮DC,是皮膚DC的亞型之一，另外發現銀屑病患者皮損中抑生長素和SP物質明顯高于非皮損區及正常人［11］。

　　3 DC在銀屑病中的作用機制

　　異常的DC如何產生?如何引發銀屑病？研究發現許多分子信號的產生可以激活靜止的DC，這些分子信號包括有細胞因子像IL��1和TNF��γ，表皮和真皮的DC表達的MHC�睮I分子識別皮膚菌群的細菌產物，表皮角質形成細胞釋放的熱休克蛋白和DC表達得CD91相聯接，暴露的角質形成細胞和DC上的糖脂類物質相接觸，DC的非特異性分子決定子和相應的受體形成的連接等，這些信號使DC被大量激活［12］。靜止的DC被激活后，在角質形成細胞釋放的TNF��γ和GM�睠SF的作用下，表達處理過抗原的LC逐漸成熟，轉移至引流淋巴結。在淋巴結他們成為免疫刺激細胞向特異性T淋巴細胞遞呈抗原，在雙信號的作用下，激活T細胞，促使其和內皮細胞結合，轉移到靜脈，經由血細胞滲出到達周圍真皮組織，到了真皮T細胞可以分泌IFN��γ，促進內皮細胞的黏附分子��1的表達和角質形成細胞及LC的MHC�� II表達增高，巨噬細胞亦被吸引至皮膚，對初期的T細胞起到抗原提呈作用，從而放大免疫反應［13］。總之，一旦T細胞和DC被激活,可以創造由許多細胞因子，化學增活素及生長因子構成“細胞因子風暴,一場惡性循環在附近的角質形成細胞和內皮細胞、中性粒細胞、免疫細胞中發生,他們共同導致銀屑病的紅斑, 巨噬細胞也在局部出現,可擴大局部的炎癥反應或局部的免疫反應，使銀屑病加重［12］。

　　另有報道在銀屑病，大量成熟的DC不需要移到淋巴結遞呈抗原，而是將皮損處作為淋巴結，即DC在皮膚直接激活T細胞，產生TNF��γ，使角質形成細胞產生IL��8和中性粒細胞趨化因子，則中性粒細胞和CD8 TC1細胞運動到表皮，進一步促使活化的T細胞和 DC產生IFN��γ連接，導致了角質形成細胞的增生反應，釋放額外的促炎癥因子。這一系列的結果增加了角質形成細胞的分化和不正常成熟，顯示為表皮突的延伸，顆粒層的受損和角化不全，是銀屑病的標志［14］。

　　DC在皮膚內承擔著重要的抗原提呈功能,隨著DC在銀屑病中作用的研究不斷深入,人們認識到DC在銀屑病的致病機制的重要作用,近幾年人們生產出各種生物制劑從皮膚免疫的各個階段抑制DC對淋巴細胞的激活作用,在臨床取得一定的療效,相信隨著對DC在銀屑病中的作用的深入了解,人們會有更多好的方法來提高銀屑病的療效。

　　參考來源：《河北醫藥》2008年1月36卷1期；《樹突狀細胞在銀屑病致病機制中作用的研究進展》；楊莉 李艷佳 劉京生

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