真菌致病的生物學原理淺析及治療對策初探

    目前，淺部真菌病的發病率居高不下，深部真菌感染的發病率持續增高，但其診斷、治療和預防仍存有許多問題，核心就是人們對真菌感染的發生、發展機制尚缺乏深入了解。盡管這些年在真菌病發病機制方面取得一些進展，但更多的研究關注的是微觀和細節，如真菌毒力因子、適應因子、信號傳導、致病基因表達與調控、宿主細胞與真菌細胞相互作用、抗真菌的天然免疫和適應性免疫、真菌耐藥機制等。現在的問題是，如何將這些實驗研究成果盡快轉化成臨床可用的醫療技術或手段，無疑是一漫長過程。在等待這些新進展成功轉化之前，不妨換個角度，即從生物學原理和進化論角度來詮釋一下真菌致病的機制以及探討適宜的應對策略。

 
    一、 真菌感染人類的生物學原理
    ⒈ 皮膚癬菌：本質是一類霉菌，早期生存于土壤和腐敗植物上，后來逐漸接觸到野生動物脫落下來的皮毛，由親土性漸變為親動物性，專門以角質蛋白為營養來源，其中部分種屬由于接觸到人的皮膚、甲和皮毛，成為動物和人均可感染的兼性真菌，更有其中的一部分逐漸成為專性親人性，如紅色毛癬菌，現已失去返回動物身上生長繁殖的本領，更不具備在土壤中存活的能力。這些逐漸進化成專嗜角質蛋白的絲狀真菌被稱作皮膚癬菌（dermatophytes）。人和動物體表有豐富的角質細胞和蛋白，27~30℃為皮膚癬菌最適生長溫度，即便有時機會性地引起皮膚肉芽腫改變（侵及真皮近毛囊處或毛囊內）也基本發生在肢端和面部的暴露部位，因為此處體表溫度相對較低。臨床上，親人性的皮膚癬菌感染更常見，更易復發，更有遺傳易感性，且皮損的炎癥反應較親動物性的為輕，均說明了病原菌的生物學本質與感染發生發展的內在關系。

 

    ⒉ 念珠菌：一類與人類關系密切的酵母類真菌（yeasts），可在自然、野生狀態下生存。喜好潮濕、陰暗，碳水化合物為其主要營養來源，35~37℃是最適生長溫度，故人類體表很少攜帶，主要在宿主黏膜部位定植，如口咽、食管、腸道、陰道等，但并非優勢菌群，因為尚未發現念珠菌對人體健康有益，所以平時宿主局部甚至全身的免疫網絡對這些定植的低等真核生物保持著制約和監視，將其限制在特定部位并保持較低的載量。有了機會，念珠菌就會啟動菌群密度感應信號和菌相轉換信號，由母細胞多極發芽繁殖，部分發芽細胞不脫落而不斷延長形成所謂假菌絲。增多的菌體數量和形成的菌絲需要更多的營養及更寬裕的生存空間，因此就會表達毒力基因產生毒力蛋白，粘附并侵襲附近的宿主黏膜上皮細胞，甚至產生易位（translocation）效應，由腸道入血，造成播散性感染。

    ⒊ 馬拉色菌：本質也屬酵母類真菌，主要生存在富含脂質的動物或人類體表皮膚上。人群皮膚攜帶率高達95%以上。該菌在不同的致病過程中展現不同的形態特征，如在花斑糠疹皮損中既有酵母細胞，也可見短桿狀菌絲；在脂溢性皮炎中可見單極出芽的孢子，而在毛囊炎毛囊內容物中僅能看到不發芽的少量酵母細胞。這種差異或許解釋了不同的致病機制：花斑糠疹皮損上見菌絲，說明菌體數量較多，致局部脂質和其他營養供應相對不足，故需要形成菌絲來擴展；而脂溢性皮炎是某些特定的宿主其皮損局部密度稍大的菌細胞分解出游離脂肪酸，刺激皮膚產生的炎癥反應，并非馬拉色菌的本性使然；毛囊炎的發生則是平時定植在毛囊上部的馬拉色菌受到生存微環境變化的影響加快分解皮脂產生脂肪酸進而刺激毛囊發生炎癥的結果。該菌可以說是人體皮膚表面微生態菌群的常駐菌。

 

    ⒋ 霉菌：霉菌是絲狀真菌的總稱，其種類數以萬計。自然界幾乎無處不在，其生長繁殖力很強，對環境和營養條件要求不高，對健康人體無論表面還是內在均不會主動攻擊。霉菌進入宿主體內，大多數情形下都會被宿主的抵抗機制所殺滅，少數情況下霉菌和宿主在局部達成平衡，造成定植狀態，如肺曲霉球。還有更少數的情況是，由于宿主免疫力受損嚴重，或一次進入菌量過大，機體無力清除，造成進入體內的霉菌迅速表達出較強的適應因子及毒力因子或產生逃避機制，使感染得以發生和發展。

    ⒌ 雙相真菌：一類特殊的致病真菌，在人體內部寄生或在37℃條件下產生酵母（相），而在室溫條件下則產生霉菌（菌絲相），這類菌被稱為雙相真菌。讓人類感到幸運的是，這類真菌就屈指可數的幾種，而且有較嚴格的地域分布。不幸的是，感染這類菌的患者這幾種真菌恰是最具威脅性的醫學真菌，尤其是粗球孢子菌、英模組織胞漿菌和巴西副球孢子菌被劃歸為二類菌，有很強的危害性。剩下的雙相致病真菌為皮炎芽生菌、孢子絲菌和馬爾尼菲青霉，盡管屬三類菌，但仍具較大的危害性。由于有在不同溫度下調整菌體形態的能力，雙相真菌顯示了超強的宿主體內生存和侵襲的本領。令人擔心的是，這些菌隨著環境變化和人際間頻繁旅行和遷移，會最終超越地域的限制，由罕見變為少見甚或變為常見，成為人類健康的新威脅。

    假如換位思考，站在病源真菌的角度，從生物進化趨勢和生物生存本能的角度，來看待和詮釋真菌感染，就會對一些臨床現象的來龍去脈產生較為深刻和清晰的理解。比如，為什么感覺真菌感染的病例比以往多了，其實正是由于人類的活動空間日益外延，無形中增大了人體與各種環境中真菌密切接觸的機會。實際上自然界中微小真菌已達10余萬種，已報告致病的不過數百種，其中偶爾致病的占了大多數，因此人們不必擔憂，預防也無從談起，要做的無非是保持有充分的技術能力，能夠盡早正確鑒定出致病菌種，并做好藥敏試驗，為臨床治療提供幫助。

 

    二、治療對策
    針對以上的真菌感染生物學原理的演繹，我們不難制定出針對性治療策略。
    ⒈ 盡量足療程系統治療：一旦醫生判斷感染會對宿主健康甚至生命產生較大影響時，必須采取強有力的治療手段。這些情形包括，深部侵襲性真菌感染（機會性和原發性）、皮下真菌感染性肉芽腫、重度甲真菌病、復發性念珠菌性外陰陰道炎（RVVC）、兒童頭癬、角膜真菌感染、艾滋病患者的口腔念珠菌感染等。臨床上常遇到由于經濟受限或醫生估計不足或擔憂藥物不良反應，致使劑量偏小或過早停藥，導致癥狀反復遷延不愈。具體療程的長短需因人而異，個體化調整。原則上，機體抵抗力越差、真菌致病力越強、藥物抗菌力越弱，療程就越長，反之亦然。在保證患者安全的前提下，應盡量予以充分長的療程，因為體內感染的復雜性和真菌檢測的困難性使得臨床難以獲得準確的停藥時間甚至減量時機。

 
    ⒉ 短期口服沖擊治療：如果臨床上考慮真菌感染是一次非重要部位的偶然事件，而且病原菌屬于暫駐菌或定植菌，特別是宿主免疫力基本正常時，可以采取抑制打壓式治療策略，讓真菌在局部的數量減少、密度降低或不再繁殖，以便讓機體局部防御系統能夠再度占上風，恢復局部生理狀態。臨床上如非復發性念珠菌性外陰陰道炎或包皮龜頭炎、大面積花斑糠疹、馬拉色菌毛囊炎、泛發性體股癬、脂溢性皮炎等，都可以采用短療程口服治療，讓菌體數量和密度下降到機體局部防御體系有能力消除真菌，恢復常態。如初發或再發的念珠菌性外陰陰道炎，只需口服2~3d甚或頓服1次三唑類藥物，抑制真菌的繁殖，讓菌體從菌絲想回到酵母相，然后再消除易感因素，如停用抗生素或過度陰道沖洗，讓陰道內的菌群恢復平衡，讓陰道乳酸桿菌為首的優勢菌群重新控制局部微生態環境。

    ⒊ 小劑量預防性治療：主要目的是降低感染敏感部位的真菌載量，阻斷菌群密度信號的傳遞，使真菌無法表達毒力因子，也使宿主免疫防御系統難以啟動應答反應。如小劑量唑類藥物對有免疫缺陷患者的機會性真菌感染的預防，可以在明確有內源性定植的真菌存在后再使用；再如RVVC的6個月預防復發的治療，其目的不僅是讓患者6個月不發生感染，更主要的是讓局部針對性免疫機制有較長時間的“脫敏”期，以提高其啟動炎癥性反應的閾值。花斑糠疹預防復發式治療，可在易復發季節內定期口服小劑量唑類藥物，以抑制馬拉色菌的繁殖。其他類似的有定植與感染關聯的疾病，如馬拉色菌毛囊炎、脂溢性皮炎等均可采用這一思路預防。

    ⒋ 單純外用治療：適用于淺表真菌感染的早期或局限性感染，且機體尚有自身抵抗能力，又不存在藥物透皮吸收的明顯障礙，如局限性皮膚癬菌病、小面積花斑糠疹、白色淺表型甲真菌病、指間念珠菌性紅斑擦爛、輕癥念珠菌性外陰陰道炎和龜頭炎等。

    綜上所述，我們不妨嘗試將已知能引起人類致病的醫學真菌分成三大類，一類是親人性的，包括念珠菌、馬拉色菌、大部分皮膚癬菌等，他們和人類關系密切，在人際間傳播甚至常駐在我們體表或體內。盡管平時能和平共處，但只要我們自身免疫力受到不同程度抑制，這些菌就會引起機體或輕或重的損傷，嚴重時足以致宿主死亡。另一類是親自然的（或可稱室外真菌），平時遠離人類，只是偶然侵入人體，才造成宿主危害，如雙相真菌、引起暗色真菌病的各種病原菌等。第三類為中間類，平時和人類若即若離，一有機會進入抵抗力低下的人體就有可能造成感染甚至威脅生命，如室內真菌中的曲霉屬、青霉屬、鏈格孢屬、鐮刀菌屬、枝孢霉屬等。了解這些情況，不僅有助于明晰真菌感染的發展規律和預測發展趨勢，也可指導采取針對性的治療和預防。本文中的一些推測和細節尚需深入研究，一些觀點尚待進一步商榷。（參考來源：劉維達.真菌致病的生物學原理淺析及治療對策初探[J]中華皮膚科雜志2012年8月第45卷第8期P535—P537）

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