假性血管炎的發病機制及臨床譜系

    血管炎的主要病理學特征為血管壁及其周圍組織的炎癥性改變和纖維蛋白樣變性，而假性血管炎（pseudovasculitis）是指一組在臨床表現、組織病理、甚至血管造影等方面均與真性血管炎極為相似的疾病，但病理上無血管炎的證據如血管壁炎細胞浸潤及纖維蛋白樣變性，免疫病理檢查顯示血管壁無免疫球蛋白和補體的沉積。假性血管炎與真性血管炎的皮膚表現極為相似，如瘀點、紫癜、瘀斑等出血性皮損和青斑、紫紺、潰瘍、指端壞死和壞疽等血管閉塞性皮損，也可出現全身癥狀如發熱、關節痛、體重減輕、乏力、血壓升高等，臨床上容易相互混淆。由于兩者的治療原則不同，因此，了解假性血管炎的發病機制和臨床譜系，對于正確的臨床診斷和治療具有重要意義。

 
    一、假性血管炎的發生機制
    ㈠ 血管損傷：內皮細胞是血管壁的重要結構，在維持血管功能、引導白細胞運動、維持血液的非凝狀態等方面具有重要作用。作為一種抗原提呈細胞，內皮細胞也是免疫系統的組成成分之一，免疫介質的損傷在血管炎的發病機理中具有重要作用，但在一些非免疫性疾病中也可有免疫機制的參與，包括假性血管炎。雖然發生過程尚不完全清楚，目前認為下述機制可能與假性血管炎的血管損傷有關。

    ⒈ 細胞因子介導的損傷：CD4+Th細胞分泌的前炎癥因子，包括白介素（IL）—1β、腫瘤壞死因子（TNF）—α及干擾素γ（IFNγ）等可活化血管內皮細胞，活化的內皮細胞分泌血管擴張劑增多，表達白細胞黏附分子、趨化因子增強，使血管通透性增加、基底膜降解、內膜增生、管腔閉塞。CD8+細胞毒性T淋巴細胞可與內皮細胞表面的主要組織相容性復合體（MHC）Ⅰ類抗原發生相互作用、活化中性粒細胞，并導致內皮損傷。此外，細胞因子還能誘導促凝血活性并導致血栓性組織損傷。

    ⒉ 中性粒細胞介導的損傷：體外實驗發現，在IL—1β、TNF—α及IFN—γ存在的情況下，中性粒細胞可損傷血管內皮細胞。氧化亞氮也是一種細胞因子誘導的中性粒細胞損傷內皮細胞的介導劑，它能介導中性粒細胞與活化內皮細胞之間的黏附，通過這種機制引起的血管內皮損傷導致的血管功能破壞在風濕性疾病的發生中起重要作用，這個過程并不需要細胞因子的驅動、因為中性粒細胞對內皮細胞具有直接的細胞毒性作用。

 
    ⒊ 免疫介導的損傷：許多血管病由免疫機制介導，免疫復合物（Ⅲ型變態反應）介導的損傷也可見于假性血管炎，如細菌性心內膜炎。抗體直接損傷（Ⅱ型變態反應）在血栓性疾病，如抗磷脂抗體綜合征和血栓性血小板減少性紫癜的發生中具有重要的作用。此外，細菌產物（脂多糖）可直接激活補體旁路途徑，并導致血管損傷。

    ⒋ 遺傳因素介導的血管損傷：遺傳性疾病并無真正的炎癥過程，Ⅳ型Ehler—Danlos綜合征主要累及動脈，COL3A1基因的突變可引起Ⅲ型膠原的合成、分泌和結構異常，導致血管壁脆性增加，并形成動脈瘤。Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）與NF1基因缺陷有關，神經纖維蛋白（抑瘤蛋白）分泌缺失，結果導致腫瘤細胞無限生長，引起狹窄性血管壁損傷，常見于腎動脈。彈性纖維假黃瘤的特點是血管壁廣泛彈性纖維變性，并導致早期鈣質沉積和血管狹窄。
    ⒌ 感染介導的損傷：病毒，如皰疹病毒、腺病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）—1、巨細胞病毒可直接介導內皮活化和損傷，也可誘導內皮細胞高表達黏附分子、血管細胞黏附分子—1（VCAM—1）、E—選擇素和HLA—DRⅡ類分子、這些表面分子可介導炎細胞（中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞）與血管內皮結合、跨過內皮遷移至血管外，并導致內皮細胞功能障礙。白喉或志賀毒素可釋放神經酰胺（細菌性鞘磷脂磷酸二酯酶）或神經酰胺類似物（脂多糖），從而引起內皮損傷。白念珠菌、立克次氏體也可直接損傷內皮細胞。

 
    ⒍ 環境/化學因素：放射損傷可致血管壁增厚及血栓形成，內皮容易受損，包括DNA損傷甚至細胞凋亡。冷刺激與血管周圍炎癥反應有密切關系，臨床表現為凍瘡。激光、體外震波碎石、高速彈道傷產生的瞬間壓力可穿透組織，并損傷內皮細胞。

 
    ㈡ 血凝—纖溶系統異常：正常情況下，機體的凝血和纖溶兩大系統處于平衡狀態，以維持血液循環，如果這一平衡受到破壞，可發生病理性出血或高凝狀態，并導致一系列疾病。高凝狀態可引起大小血管血栓，可分為先天性和獲得性。遺傳性高凝狀態，包括V因子Leiden突變、高同型半胱氨酸血癥、凝血酶原（凝血因子Ⅱ）20210A突變、纖維蛋白原增高、抗凝蛋白缺乏（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）、黏性血小板綜合征及纖溶系統異常（低纖溶酶原血癥、纖溶酶原障礙、纖溶酶原激活物抑制因子1增高、Ⅷ因子增高）等。獲得性疾病包括長期臥床、妊娠、口服避孕藥、激素替代治療、抗磷脂抗體綜合征、骨髓增生性疾病（真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥、肝素鈉誘導的血小板減少）、惡性腫瘤等。

 
    ⒈ Ⅴ因子Leiden突變：是血栓形成的常見原因，在23%的小腿潰瘍和靜脈功能不全的患者可發現有Ⅴ因子Leiden突變（Ⅴ因子的506位點由谷氨酰胺替代精氨酸）。正常情況下，血漿活化蛋白C通過水解凝血因子Ⅴ而調節其活化形式，Ⅴ因子Leiden突變可使蛋白C對凝血因子Ⅴ的失活作用減弱，導致高凝狀態、血栓形成。

 
    ⒉ 高同型半胱氨酸血癥：同型半胱氨酸是蛋氨酸循環的正常代謝產物，高同型半胱氨酸血癥可通過形成活性氧簇、低密度脂蛋白氧化、誘導產生一氧化氮等方式損傷內皮、抑制活化蛋白C、激活凝血因子（Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ）、增加血栓素誘導的血小板聚集等機制破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態。

 

    ⒊ 凝血酶原20210A突變：凝血酶原水平升高是血栓形成的一個獨立風險因素，20210位點G—A突變與高凝血酶原血癥、靜脈和動脈血栓形成密切相關。作用機制有：①促進凝血酶原復合物和因子“Ⅸa—Ⅹ—Ⅷa Tenase”復合物的形成；②使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白；③激活血小板；④誘導血小板和內皮細胞釋放纖溶酶原激活物抑制因子1（PAⅠ—1）；⑤誘發釋放組織因子。

 
    ⒋ 纖溶酶原激活物抑制因子1（PAⅠ—1）升高：PAⅠ—1是一種重要的纖溶系統抑制劑，PAⅠ—1升高見于纖溶酶原活化障礙的血栓性疾病。研究發現，PAⅠ—1基因轉錄起始點上游675bp處，由于單個堿基G的缺失或插入，形成4G和5G的多態性，表現為4G基因型和5G基因型，其中4G基因型可明顯影響PAⅠ—1的活性及水平，造成凝血—纖溶系統的平衡紊亂，4G/4G純合子基因型被認為是增加血栓形成的風險因素。

 
    ⒌ 蛋白S缺乏：蛋白S是一種由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白，存在于血漿、血小板和內皮細胞中，是一種抗凝蛋白。抑制血栓形成的機制有：①通過活化蛋白C促進Ⅴa、Ⅷa凝血因子的水解失活；②通過組織因子途徑抑制劑增強對凝血因子Ⅹa的抑制。蛋白S缺乏可引起蛋白C抗凝系統不能被激活，從而增加靜脈血栓形成的危險。遺傳性蛋白S缺乏是靜脈血栓的重要風險因子，多表現為部分（雜合子）缺陷，為常染色體顯性遺傳，PROS1基因突變、缺失和復制是蛋白S缺乏的常見原因。

    ⒍ 抗心磷脂抗體（ACA）：又稱狼瘡抗凝物質，是一組能與磷脂特異性結合的多克隆免疫球蛋白，與許多血栓性疾病密切相關。抗心磷脂抗體通過與β2糖蛋白Ⅰ（β2—GPⅠ）/磷脂復合物結合，阻斷β2—GPⅠ抑制凝血酶原活性和血小板聚集的作用，從而促進血栓形成。抗心磷脂抗體還可抑制前列環素的合成、損傷血管內皮、抑制蛋白C活性、刺激內皮細胞產生組織因子等，導致血栓形成。

 
    ⒎ 其他：冷纖維蛋白原、冷球蛋白、冷凝集素等在遇冷后可形成凝膠樣物質，阻塞血管并導致血栓形成。

    二、皮膚假性血管炎的臨床譜系
    1.巨細胞性動脈炎樣疾病/風濕性多肌痛：顳動脈炎的臨床特點為顳動脈區皮膚紅腫、疼痛性結節、顳動脈粗大、觸痛，全身癥狀包括頭痛、乏力、全身肌痛、血細胞沉降率增快等。風濕性多肌痛的典型臨床表現為頸、肩、骨盆、大腿根部肌痛，呈對稱性，晨起時加重，全身癥狀與巨細胞性動脈炎常有重疊或合并存在，但組織病理不能發現血管炎的證據，目前認為兩者可能是同一疾病進程的不同表現。下列疾病也可出現類似巨細胞性動脈炎樣疾病/風濕性多肌痛的臨床表現：
    ⑴ 原發性系統性淀粉樣變病：原發性系統性淀粉樣變病也可出現明顯肌痛、體重減輕、頭痛，甚至頜跛行（jawclaudication），很像顳動脈炎。明確診斷有待做隨訪觀察，肌痛可在糖皮質激素治療后緩解，但頜跛行癥狀不會改善。

 
    ⑵ 感染性疾病：敗血癥可出現發熱、乏力、肌痛和血細胞沉降率增快，類似巨細胞性動脈炎的全身表現。三叉神經眼支帶狀皰疹也可出現顳動脈區疼痛、觸痛、在出現皮損前容易與顳動脈炎混淆。亞急性細菌性心內膜炎也可出現肩、背、骨盆、下頜疼痛，頭皮觸痛，曾有被誤診為巨細胞性動脈炎的報道。

 

    ⑶ 濫用麥角胺：麥角胺可引起嚴重血管痙攣和動脈觸痛，包括顳動脈和舌下動脈，并導致頜跛行。因此，懷疑顳動脈炎的患者，如果組織病理無血管炎的證據，即使對糖皮質激素治療敏感，也需注意密切觀察并追問病史，以排除其他疾病。

    ⑷ 隱匿性亞急性甲狀腺炎：報道1例患者出現全身疼痛、體重減輕、發熱、乏力、左側頸部疼痛、頜跛行、血細胞沉降率增快、對糖皮質激素治療敏感，被誤診為顳動脈炎。

    ⒉結節性多動脈炎樣病變：結節性多動脈炎是一種多系統疾病，除皮膚出現紫癜、網狀青斑、結節、潰瘍外，還可有發熱、肌痛、食欲減退、高血壓等全身癥狀。可出現結節性多動脈炎樣表現的疾病有：
    ⑴ 心房黏液瘤：是最常見的心臟原發性腫瘤，來源于多潛能的間質細胞，臨床表現為心臟內血流阻塞、栓塞及全身癥狀，包括發熱、不適、關節痛、體重減輕等，易誤診為血管炎。皮膚表現有指端紫紺、紅斑、丘疹、面部毛細血管擴張、腹部網狀青斑，也可見甲下裂片形出血、潰瘍、紫色匐行性環狀皮損、瘀點。皮損活檢可見黏液樣物質阻塞血管。患者可有貧血、白細胞增高、血小板減少、低補體血癥、血細胞沉降率增快、自身抗體等，影像學檢查顯示節段性動脈瘤和狹窄，無論臨床表現或影像學檢查均與結節性多動脈炎非常相似。

    ⑵ 纖維肌性發育不良：是一種非動脈粥樣硬化、非炎癥性血管病變，累及中小血管，主要發生于青年女性，原發于腎臟及頸頜部動脈，也可見于髂動脈、鎖骨下動脈及內臟血管。影像學特征為“串珠樣”改變。一般無全身癥狀，偶可聞及腹主動脈或頸動脈雜音。高血壓、缺血性疼痛如腹痛，以及由于受累血管阻塞、剝離、破裂所導致的缺血是主要臨床表現。急性危象時可出現全身癥狀，化驗檢查可有炎癥指標的增高，容易誤診為結節性多動脈炎。

 
    ⑶ 節段性動脈中膜溶解（segmental arterial mediolysis）：一種主要累及胃腸道中等大血管的非炎癥性疾病，可能是纖維肌性發育不良的變異。典型表現為動脈瘤破裂引起腹內或腹膜后出血。血管造影可見多處動脈擴張和動脈瘤，與結節性多動脈炎極為相似。病理顯示動脈中層松解、中膜—外膜結合部分離，破裂的動脈瘤處極化血栓和反應性炎癥容易誤認為血管炎，但無血管壁炎細胞或纖維素樣壞死。

    ⑷ 膽固醇栓塞：最容易與血管炎混淆的是從動脈粥樣硬化斑塊中脫落的栓塞。栓子主要由膽固醇、鈣化碎片、纖維及血栓等成分構成，當它停留在某處血管后（最常見受累臟器為腎、胰、脾），可因阻塞而引起炎癥反應。栓塞的最初幾天，組織學上可能沒有膽固醇裂隙，容易誤診為急性壞死性血管炎。急進性腎功能衰竭、高血壓和皮膚損害是常見的臨床表現。皮膚表現有指端紫紺、網狀青斑、潰瘍、受累區域壞疽，其他表現包括低熱、不適、體重減輕和頭痛。化驗示白細胞增高、嗜酸粒細胞增多、低補體血癥、血細胞沉降率增快、抗核抗體、類風濕因子、尿液檢查示嗜酸粒細胞尿、白細胞、紅細胞計數增多、蛋白尿，類似于結節性多動脈炎。

 
    ⑸ 遺傳性疾病：Ⅰ型神經纖維瘤病、Ⅳ型Ehler—Danlos綜合征、彈性纖維假黃瘤、馬方綜合征、Loeys—Dietz綜合征等亦可出現類似結節性多動脈炎的血管、皮膚改變及影像學特點。

 
    ⒊白細胞碎裂性血管炎樣病變：白細胞碎裂性血管炎是由免疫復合物介導的一種血管反應模式，皮損呈多形性，包括紫癜、瘀斑、水皰、結節、壞死、潰瘍等。一些疾病在臨床表現上與之非常相似，即使在病理上也容易混淆。
    ⑴ 抗磷脂抗體綜合征和Sneddon綜合征（皮膚血栓性損害合并腦血管意外）：抗磷脂抗體可誘導血栓形成，血栓可見于任何組織器官的動脈、靜脈和小血管，在皮膚上可出現紫癜、瘀斑、壞死、潰瘍、肢端壞疽、網狀青斑等。病理可見中、小動脈內血栓，但血管壁及其周圍無炎細胞浸潤。

    ⑵ 壞血病：壞血病好發于酗酒、飲食缺乏的老年患者，皮膚表現為雙側小腿瘀點，圍繞毛囊分布，伴斷裂的“螺旋”狀毛發。由于前膠原缺乏羥基化，膠原脆弱、不穩定、不能形成網紋狀結構，使毛細血管脆性增加，傷口愈合緩慢，可發生水腫、關節痛、滑膜炎，常誤診為系統性血管炎。

 

    ⑶ 青斑血管病（livedoid vasculopathy）：又稱為白色萎縮、節段性透明性血管炎、青斑血管炎，曾認為是一種與免疫復合物相關的疾病。由于可伴發于結締組織病，因此，容易與類風濕性血管炎混淆。目前研究發現，青斑血管病存在高凝狀態，包括V因子Leiden突變、凝血酶原20210A突變、蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血癥及狼瘡抗凝物質等，目前認為是一種非炎癥性血栓閉塞性疾病。

    ⑷ Sweet綜合征：Sweet綜合征的病因不明，可能原因包括上呼吸道感染、藥物、血液系統和內臟惡性腫瘤等，典型皮損為疼痛性紅斑、結節，可演變為大皰或膿皰，罕見壞死、潰瘍。組織病理上屬于中性粒細胞性皮病，即真皮內致密中性粒細胞浸潤，伴核塵，但無血管炎。雖然Sweet綜合征可出現血管炎的表現，如血管壁炎細胞及纖維素樣變性，但免疫熒光顯示血管壁無免疫球蛋白和補體沉積，認為Sweet綜合征中的血管炎并非由免疫復合物介導的損傷，而是一種“無辜旁觀者”伴隨現象，由活化中性粒細胞釋放的毒性代謝產物引起的繼發性血管損傷。

 
    相對于血管炎的免疫性發病機制，假性血管炎多由非免疫機制介導，包括各種原因引起的血管內皮損傷及血凝—纖維系統異常導致的高凝狀態。假性血管炎臨床表現復雜多樣，可類似巨細胞性動脈炎、結節性多動脈炎或白細胞碎裂性血管炎，正確診斷假性血管炎并與真性血管炎相鑒別，對于患者的治療和預后十分重要。 （參考來源：廖文俊,王雷.假性血管炎的發病機制及臨床譜系 [J]中華皮膚科雜志,2012,45(10)）

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