1965年Wheelock等首先在PHA刺激的白細胞培養上清中發現具有IFN樣抗病毒物質,但在pH2條件下即失去抗病毒的活性。1973年Younger和Salvin發現來自淋巴細胞培養上清中存在一種IFN,但抗原性不同于以往發現的IFN,遂命名為Ⅱ型IFN,1980年統一命名為IFN-γ。1981年Goeddle等將IFN-γ基因克隆成功。
1. IFN-γ的產生 主要由活化T細胞產生,在小鼠,由Th1亞群產生。當抗原、PHA或ConA刺激后T細胞分泌IFN-γ,通常與IL-2的產生相一致。目前認為巨噬細胞活化因子(MAF)的主要活性存在于IFN-γ中。此外,活化NK細胞也可產生IFN-γ。
2. IFN的分子結構和基因 人和小鼠IFN-γ基因分別定位于12號和10號染色體,在DNA水平上IFN-γ基因與IFN-α/β基因無同源性。人和小鼠IFN-γ在DNA水平上有65%左右同源性,在氨基酸水平的同源性只有40%左右。小鼠成熟IFN-γ分子由133個氨基酸殘基組成。人IFN-γ成熟分子由143個氨基酸組成,糖蛋白,以同源雙體形式存在,分子量為40kDa,其生物學作用有嚴格的種屬特異性。
3. IFN-γ受體 人IFN-γR基因定位于第6號染色體,小鼠在第10號染色體。IFN-γ受體分布廣泛, 受體陽性細胞每個細胞約表達100~1000個受體,親和力kD 10-9~5×10-11M。裸肽分子量50kDa,糖基化后90kDa,其N末端與IFNα/β受體有一定的同源性,具有種屬特異性。目前認為人IFN-γR可能存在著第二條鏈。
IFN-γR為穿膜糖蛋白,胞膜外區、穿膜區和胞漿區分別有228、21和223個氨基酸殘基,從胞膜外區結構特征來看,屬于細胞因子受體干擾素受體家族,最近命名為CDw119。
IFN-γ配體誘導IFN-γR二聚體化在信號轉導中可能起重要作用, 并與受體的磷酸化有關。IFN-γ與受體結合后可活化多種IFN-γ調節的基因。目前已知,IFN-γ刺激后至少有20種蛋白被表達,其中12種是IFN刺激后所特有的。這種表達是由于活化特異的DNA結合蛋白使其從胞漿移位到胞核,如干擾素刺激的基因因子2(interferon-stimulated gene factor 2,ISGF2)和γ-干擾素激活因子(gamma-interferon activation factor,GAF或STAT91)結合到IFN基因啟動子中兩個稱之為γ干擾素活化點(gamma-interferon activation site, GAS) 和干擾素刺激的反應元件(interferon-stimulated response element,ISRE)的位置上。IFN-γ可促進HLA-B、HLA-DR、IP-10、P1激酶和2-5A合成酶的合成,其中P1激酶可能抑制病毒蛋白的翻譯,而2-5A合成酶則可裂解病毒RNA。
4. IFN-γ的生物學活性 IFN-γ生物學作用有較嚴格的種屬特異性,人IFN-γ只作用于人或靈長類動物的細胞。
(1)誘導單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、皮膚成纖維細胞、血管內皮細胞、 星狀細胞等MHCⅡ類抗原的表達,使其參與抗原提呈和特異性免疫的識別過程。此外, IFN-γ可上調內皮細胞ICAM-1(CD54)表達,促進巨噬細胞FcγR表達,協同誘導TNF并促進巨噬細胞殺傷病原微生物。
(2)促進LPS體外刺激小鼠B細胞分泌IgG2a,降低IgG1、IgG2b、IgG3和IgE的產生;抑制由IL-4誘導的小鼠B細胞增殖,IgG1和IgE產生以及FcεRⅡ表達;促進SAC誘導的人B細胞的增殖。
(3)協同IL-2誘導LAK活性,促進T細胞IL-2R表達。
(4)誘導急性期蛋白合成,誘導髓樣細胞分化。