唑來膦酸臨床應用概述

 

   高鈣血癥是惡性腫瘤的一種代謝并發癥，當血鈣水平顯著升高時，可威脅病人生命。產生高鈣血癥的原因很多，惡性腫瘤是引起高鈣血癥最常見的原因之一，發病為5%~20%，常見于惡性腫瘤伴骨轉移的患者，乳腺癌和非小細胞癌占45%。腫瘤并發高血鈣，而臨床無骨轉移者稱體液性高鈣血癥綜合癥，約占15%~20%。其中常見于肺鱗狀細胞癌和大細胞癌、腎細胞癌、肝細胞癌和膽管癌等。血液系統腫瘤中特別好發于多發性骨髓瘤（約60%）。惡性淋巴瘤和T細胞白血病有時也發生溶骨改變和高鈣血癥。

   高鈣血癥可以引發多系統功能失調，如：可引起惡心、嘔吐、厭食、腹痛、便秘和腸梗阻的消化系統功能紊亂；嗜睡、遲鈍和昏迷的精神神經的改變；可引起煩渴、多尿、酸中毒和腎功能衰竭的腎臟損害；可出現心動過緩、P-R間期縮短和Q-T間期縮短的心血管系統的改變；還可以引起體重降低。高鈣血癥嚴重的降低了病人的生活質量，以及威脅著病人的生命。因此治療腫瘤病人的高鈣血癥是提高病人生活質量，挽救病人生命的重要方法。

目前治療高鈣血癥的方法包括抑制腎小管對鈣重吸收的利尿藥和減少骨吸收的藥物。利尿藥容易引起電解質紊亂，而減少骨吸收的藥物，光輝霉素有嚴重的肝腎毒性，降鈣素作用短暫，糖皮質激素不良反應較多，因此現在的研究熱點是雙膦酸鹽類。

   唑來膦酸是第三代雙瞵酸鹽類藥物，與第一代雙磷酸鹽（氯甲雙瞵酸鹽和依替膦酸鈉）第二代雙膦酸鹽（替魯膦酸鹽和氨羥丙雙膦酸鹽）相比有很強的效價強度、作用時間長、給藥劑量小，病人容易接受。是比較理想的治療高鈣血癥藥物。

唑來膦酸第一個治療試驗是在腫瘤誘發的高鈣血癥的病人中進行的。在一期多中心臨床試驗中，單次靜脈滴注0.02和0.04mg/kg的唑來膦酸，對于平均60kg的病人來說為1.2和2.4mg。在0.02 mg/kg的劑量5/5病人血鈣濃度恢復正常，0.04mg/kg的劑量14/15病人血鈣濃度恢復正常。血鈣達到正常的平均時間為2天，藥物作用平均的持續時間為33天。這表明唑來膦酸與其它雙膦酸類相比，起效快、作用時間長。

   人體對唑來膦酸能很好耐受，僅僅在30%的病人出現體溫增加的不良反應，但在許多病人中體溫增加可能與藥物無關。實驗又對溶骨性骨轉移瘤的病人進行了一期臨床研究。用藥量0.1~8mg，每月靜脈滴注1次（5~30分鐘滴完）。結果發現：唑來膦酸有麻醉效應，即使在低劑量（2mg及以上）唑來膦酸對骨吸收生化指標的影響比90mg帕米膦酸強。

 

 

   轉移性骨病是癌癥患者最常見的嚴重并發癥,有80% 的多發性骨髓瘤患者、70%的乳腺癌和前列腺癌患者將發生轉移性骨病。依據不同的腫瘤類型,發生骨轉移后患者的中位生存時間為6~48個月不等。轉移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫等骨相關事件(SRE)給患者帶來極大的痛苦,嚴重影響患者的生活質量。

   雙膦酸鹽是目前腫瘤骨轉移的標準治療方法之一。如果不應用雙膦酸鹽,晚期乳腺癌骨轉移患者平均每年要發生4次SRE,包括兩次病理性骨折。早期的雙膦酸鹽包括依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽等,雖可有效減輕骨痛并預防SRE的發生,但仍存在用量大、患者依從性差等缺點。以唑來膦酸(zoledronate,擇泰®)為代表的第三代雙膦酸鹽克服了一、二代雙膦酸鹽的不足,療效和安全性更優。唑來膦酸療效確切、使用方便,經過大量臨床研究證實,已在歐洲和北美被批準用于包括腎細胞癌在內的多種實體瘤合并骨轉移的治療,這是目前唯一一個被批準用于治療除乳腺癌和多發性骨髓瘤以外所有實體瘤骨轉移的雙膦酸鹽。

   2006年ASCO年會就“雙膦酸鹽治療腫瘤骨轉移”這一主題進行了廣泛而深入的討論,其中唑來膦酸受到各位與會專家的關注,有關唑來膦酸的報告多達37篇。這些研究從預防SRE的發生、提高骨轉移患者的生存率、治療經濟學、不良反應的監測等不同側面,進一步探討了唑來膦酸的療效與安全性。

   在本次會議上,Dimopolus等重新分析了一項已經完成的對比唑來膦酸與帕米膦酸治療多發性骨髓瘤的大型、多中心、隨機分組研究結果,在這項包含209例多發性骨髓瘤患者的研究中,骨堿性磷酸酶(BALP)水平升高與SRE發生率增加相關。根據BALP水平對患者進行分層,BALP≥146 IU/L定義為高水平(86例),BALP<146 IU/L 定義為低水平(123例)。其中至少發生1次SRE的BALP高水平患者為53例(62%),而BALP低水平中僅有57例(46%)發生SRE,(P=0.047)。同時,與帕米膦酸相比,唑來膦酸可顯著降低高水平BALP多發性骨髓瘤患者的SRE發生風險和死亡率。研究25個月時,與帕米膦酸相比,唑來膦酸可使多發性骨髓瘤患者的死亡風險降低42%。在低水平BALP患者中,兩組患者的生存率相當,而在高水平BALP患者中,唑來膦酸治療可使患者的死亡風險降低55%(P=0.04)。

   在乳腺癌骨轉移患者的治療中,唑來膦酸一如既往地顯示了其顯著優勢。有多位學者報告,無論與安慰劑還是與帕米膦酸相比,唑來膦酸均可顯著改善乳腺癌骨轉移患者的生活質量,具體表現在降低疼痛評分、減少鎮痛藥劑量、提高ECOG評分等方面。另有研究者認為,唑來膦酸可通過降低疼痛患者的疾病進展率以顯示一定的抗腫瘤作用。Dranitsaris等報告,唑來膦酸在帕米膦酸治療失敗后仍可有效減輕乳腺癌骨轉移患者的疼痛,并降低患者尿N-端肽(NTx)水平。30例正在接受氯膦酸鈉或帕米膦酸治療的患者改用唑來膦酸治療(每4周靜脈注射4 mg唑來膦酸1次,持續12周)。在第1周時77%的患者尿NTx水平較基線時有所下降,到第8周時這些患者的疼痛評分下降了2.4分,提示在帕米膦酸治療無效的情況下改用唑來膦酸仍可達到一定的治療效果。

   到目前為止,除了唑來膦酸,尚無其他雙膦酸鹽被證實可有效用于治療多發性骨髓瘤和乳腺癌以外的其他腫瘤骨轉移。臨床試驗表明,唑來膦酸能有效治療前列腺癌、肺癌和腎細胞癌等誘發的骨轉移。Matczak等對一項已經完成的大型、隨機、安慰劑對照研究進行了重新分析,結果顯示,唑來膦酸可減少肺癌骨轉移患者SRE的發生。Matczak等單獨分析了其中骨吸收明顯增加的患者,與安慰劑相比,144例基線NTx水平增高的患者,接受唑來膦酸治療可有效降低死亡危險35%(RR=0.65,P=0.0244);97例基線NTx和BALP水平均增高的患者,接受唑來膦酸治療可降低死亡危險46%(RR=0.537,P=0.0059);而在僅有基線NTx水平增高、BALP水平正常的47例患者中,兩組的死亡危險相似(圖3)。因此Matczak認為,與安慰劑相比,唑來膦酸可有效改善肺癌骨轉移患者中骨吸收水平較高(尤其是高BALP)患者的生存率。

   Michaelson等報告了一項隨機、安慰劑對照臨床研究。該項代號為US45的研究表明,男性前列腺癌患者在接受促性腺激素釋放激素類似物治療時,往往會伴有骨密度下降而增加骨折發生率。與安慰劑相比,每年1次唑來膦酸治療可顯著增加椎體骨密度(P<0.001),并顯著減少髖骨骨密度的下降(P=0.005)。Michaelson認為,接受促性腺激素釋放激素類似物的男性前列腺癌患者,每年接受1次唑來膦酸治療是一種有效、簡便的維持骨密度的方法。

   此外, Aft等報告,在絕經前、后接受蒽環類和紫杉類藥物進行新輔助化療的乳腺癌患者中,唑來膦酸可顯著抑制因藥物引起的骨吸收增加。另有研究者正在進行唑來膦酸預防高危前列腺癌骨轉移及唑來膦酸治療經濟學研究等。

   綜合2006年ASCO年會關于唑來膦酸的報告可以發現,唑來膦酸已經成為惡性腫瘤骨轉移的標準一線治療,它不僅可顯著減少SRE,同時也在部分多發性骨髓瘤和肺癌骨轉移骨吸收活躍的患者中顯示出生存優勢,并且在其他雙膦酸鹽治療失敗時仍可顯示出一定的療效,對接受內分泌治療的前列腺癌骨轉移患者,唑來膦酸還可顯著抑制骨密度下降。