【得斯芬適應(yīng)癥】
1．用于治療方面
治療慢性鐵過載，例如
－輸血所致的含鐵血黃素沉著癥，如重癥地中海貧血、鐵粒幼細胞性貧血、自身免疫性溶血性貧血及其他慢性貧血。
－特發(fā)性(原發(fā)性)血色病患者因伴隨疾病(例如嚴重貧血，心臟疾病，低蛋白血癥)妨礙了靜脈切開放血術(shù)。
－遲發(fā)性皮膚型卟啉病引起的鐵負荷過載，不能進行靜脈切開。
治療急性鐵中毒。
治療晚期腎功能衰竭(維持透析)患者的慢性鋁過載，伴有下列情況：
－鋁相關(guān)性骨病和/或
－透析性腦病和/或
－鋁相關(guān)性貧血
2．用于診斷方面
用于診斷鐵或鋁過載。
【得斯芬用法用量】
治療慢性鐵負荷過載
控制良好的鐵過載患者進行螯合治療的主要目的是維持鐵平衡，并防止含鐵血黃素沉著癥；而對于超負荷患者來說，則希望達到鐵的負平衡以降低已升高的鐵儲存量并預(yù)防其毒性作用。
兒童和成年患者
應(yīng)該在最初的10～20次輸血后或有明顯臨床監(jiān)測證據(jù)顯示有慢性鐵過載(血清鐵蛋白已達到1000ng/ml)時開始用得斯芬進行治療。
鐵過載或得斯芬過量可能會導(dǎo)致生長延緩。如果3歲以下兒童開始螯合治療，應(yīng)密切觀察生長狀況，平均日劑量不能超過40mg/kg體重(見注意事項)。
劑量的安排和給藥方式都應(yīng)個體化，治療過程中根據(jù)其鐵負荷的嚴重程度而進行調(diào)整。應(yīng)使用最小有效劑量。
為了評價螯合治療的反應(yīng)，開始每日監(jiān)測24小時尿鐵排出量，確定所增加得斯芬的劑量。一旦確定了合適劑量，可以間隔數(shù)周檢測尿鐵排出量。另外，平均日劑量可以根據(jù)鐵蛋白水平調(diào)整，以維持治療指數(shù)小于0.025(即得斯芬平均日劑量mg/kg體重除以血清鐵蛋白濃度μg/L的結(jié)果應(yīng)小于0.025)。治療指數(shù)是用以保護患者免受多余螯合的一種有價值的工具，但并不能取代密切的臨床監(jiān)測。
平均日劑量通常在20～60mg/kg體重。血清鐵蛋白水平低于2000ng/ml的患者每日需用量大約在25mg/kg體重。血清鐵蛋白水平在2000-3000ng/ml之間每日需用量約35mg/kg體重。血清鐵蛋白濃度較高的患者，最大劑量可能達到55mg/kg體重/日。然而，如果不是針對發(fā)育完全的病人需要很強的螯合治療，不推薦使用常規(guī)超過50mg/kg體重的平均日劑量。如果血清鐵蛋白低于1000ng/ml，會有增加得斯芬毒性的危險。因此密切觀察病人非常重要，可能需要考慮降低得斯芬的每周總劑量。
劑量是指平均每日劑量，由于大部分病人一周內(nèi)使用得斯芬少于7天，實際輸入的劑量通常與平均日劑量不同(例如需要平均每日劑量為40mg/kg體重，病人每周用藥5天，每次用藥劑量應(yīng)為56mg/kg體重)。
已有資料顯示，常規(guī)使用得斯芬(去鐵胺)的鰲合治療可能改善地中海貧血患者的壽命。
只有在反復(fù)每日高劑量治療帶來的益處超過可能帶來的風(fēng)險時，才考慮給予較大劑量治療。
老年患者用藥
得斯芬臨床研究中所包含的65歲及以上患者的數(shù)量不足，因此不能確定這類患者對該藥的反應(yīng)是否和年輕患者一樣。老年患者出現(xiàn)肝臟、腎臟和心臟功能低下的頻率更高，且伴隨疾病或其他藥物治療頻率也更高，因此，在給老年患者選擇給藥劑量時應(yīng)該慎重，應(yīng)該以最低劑量開始給藥(參見注意事項、藥物不良反應(yīng))。
肝損傷
尚未在肝損傷患者中進行研究。
緩慢的皮下輸注
使用輕便的手提輸液泵作緩慢皮下輸注8～12小時是有效的，并且對可以走動的患者來說更加方便。也可以24小時緩慢輸注。在通常情況下患者應(yīng)每周使用輸液泵5～7次。
不推薦得斯芬皮下沖擊式注射使用。
因為濃度大于10％會造成局部皮膚反應(yīng)的增加，因此不能使用10％以上濃度輸注(參見使用說明)。如果沒有其它方法，必要時可用較高濃度肌肉注射。
皮下注射時，注射針頭不能離真皮層太近。
輸血期間靜脈輸注
由于輸血期間存在靜脈通道，因此靜脈輸注不會給病人帶來不便。例如，在對皮下輸注依從性較差的患者和/或?qū)ζは螺斪⒉荒褪艿幕颊咧锌刹捎迷摲椒ā５盟狗胰芤翰荒苤苯蛹尤胙�袋，但可以通過靠近注射部位的“Y”型連接器加入輸血管。一般情況，病人應(yīng)用輸液泵來輸注得斯芬。由于在輸血過程中可通過靜脈輸注的藥物量有限，因此這種給藥途徑的臨床受益也是有限的。必須告知病人和護士禁止快速輸注，得斯芬的靜脈快速沖擊式輸注會導(dǎo)致循環(huán)竭衰(參見注意事項)。
連續(xù)靜脈輸注
進行強化螯合作用時可用植入式的靜脈輸注系統(tǒng)。不能進行連續(xù)皮下輸注及繼發(fā)于鐵過載導(dǎo)致的心臟病變問題的患者建議連續(xù)靜脈輸注，得斯芬的劑量取決于患者鐵過載的嚴重程度。須定期測量尿液中24小時鐵的排出量，并相應(yīng)調(diào)整劑量。當(dāng)輸液管可能堵塞而沖洗輸液管時一定小心，避免得斯芬快速輸入。這樣的快速輸注會造成循環(huán)衰竭(參見注意事項)。
肌肉注射
因為皮下輸注更有效，所以只有在不適合皮下注射時才進行肌肉注射。
無論選擇哪一種用藥途徑，維持劑量須個體化確定并應(yīng)按照每個患者的鐵排出率。
聯(lián)合應(yīng)用維生素C
鐵過載患者通常會有維生素C缺乏，可能是由于鐵氧化了維生素。維生素C可用作螯合治療的輔助治療。最大劑量為每日200mg，分次服用，并在用得斯芬進行正規(guī)治療一個月以后開始服用(參見注意事項)。維生素C使鐵更易被螯合。一般來說，10歲以下兒童50mg已足夠，10歲以上兒童需100mg。較高劑量維生素C并不能增加鐵螯合物的排出。
急性鐵中毒的治療
甲磺酸去鐵胺通常是治療急性鐵中毒標(biāo)準(zhǔn)方案的輔助措施，建議用于以下情形：
－所有出現(xiàn)輕微癥狀的，或多次一過性發(fā)作癥狀的患者(例如：一次以上的嘔吐發(fā)作，或排軟便)
－出現(xiàn)嗜睡、劇烈腹痛、低血容量或酸中毒的患者
－腹部X光照片顯示多發(fā)性放射陰影的患者(這些患者中的絕大多數(shù)病情會繼續(xù)加重出現(xiàn)鐵中毒癥狀)
－無論總鐵結(jié)合力大小，任何血清鐵濃度大于300～350微克/分升的有癥狀的患者
對于無癥狀的、血清鐵水平在300～500微克/分升范圍內(nèi)的患者，以及有自限性、非血性嘔吐或腹瀉，但沒有出現(xiàn)其它癥狀的患者，推薦使用無甲磺酸去鐵胺的保守治療。
甲磺酸去鐵胺首選的用藥方法是持續(xù)靜脈滴注。推薦的最大滴注速度是15mg/kg體重/小時。通常在用藥4到6小時之后，條件允許時應(yīng)減慢滴速，使之24小時總的靜脈用藥量不超過推薦劑量80mg/kg體重。
以下是甲磺酸去鐵胺的停藥指征，只有在以下所有指征都得到滿足之后，才能停止螯合治療：
－患者全身鐵中毒的癥狀或體征消失(例如：無酸中毒、無惡化的肝中毒)
－一般情況下，血清鐵的水平應(yīng)該正常或偏低(＜100微克/分升)。然而，由于在甲磺酸去鐵胺存在情況下血清鐵不能夠被精確檢測，所以，在其它所有的標(biāo)準(zhǔn)都符合且檢測血清鐵水平無升高時可以停藥
--多發(fā)性放射陰影是持續(xù)性鐵吸收的標(biāo)志，因此，對一開始就出現(xiàn)多發(fā)性放射陰影的患者應(yīng)該復(fù)查腹部X光片，這些陰影消失后才可以停藥
－對治療前期就出現(xiàn)粉玫瑰色尿的患者，在尿色恢復(fù)正常之前最好不要停藥(但是，也不能僅憑粉玫瑰色尿液消失作為停藥依據(jù))。
足夠的尿液排出量能夠確保鐵螯合鐵草氨菌素的有效清除。如果患者出現(xiàn)少尿、或無尿的情況，則需要對患者進行腹膜透析、血液透析或血液過濾，以清除鐵胺。
終末期腎衰患者鋁負荷過多的治療
鋁和鐵與甲磺酸去鐵胺的螯合物是可透析清除的，所以腎衰患者采用透析治療可以增加鐵和鋁螯合物的清除。
由鋁負荷過載引起癥狀或器官功能障礙的患者，應(yīng)該接受甲磺酸去鐵胺治療。無癥狀的患者如果血清鋁水平持續(xù)高于60ng/ml、甲磺酸去鐵胺滴注試驗陽性(見下)應(yīng)接受甲磺酸去鐵胺治療，尤其是骨活檢發(fā)現(xiàn)有鋁相關(guān)性骨病的患者。
甲磺酸去鐵胺的用藥劑量為5mg/kg體重，每周一次。如果患者血清鋁水平在去鐵胺試驗后升至300ng/ml，則應(yīng)在透析的最后60分鐘減緩慢滴注甲磺酸去鐵胺。如果血清鋁高于300ng/ml，應(yīng)在透析之前的5小時慢速滴注。在進行為期3個月的甲磺酸去鐵胺治療和其后為期4周的洗脫期之后，應(yīng)該作一次甲磺酸去鐵胺滴注試驗。如果間隔1月的兩次滴注試驗血清鋁水平超出基線值少于50ng/ml，則不推薦進行甲磺酸去鐵胺治療。
對于非臥床持續(xù)腹膜透析(CAPD)或持續(xù)性周期性腹膜透析(CCPD)的患者,得斯芬應(yīng)在最后一次換透析液之前按5mg/kg體重每周一次給藥。
建議對這些患者進行腹膜注入。然而，得斯芬也可用肌肉注射、皮下輸注或緩慢靜脈輸注。
得斯芬有關(guān)試驗
此試驗的原理是得斯芬用于正常人不會使鐵和鋁的排出超過一定的限度。
1．得斯芬試驗用于腎功能正常的鐵過載的患者。肌肉注射得斯芬500mg，然后收集6小時尿液送驗鐵含量。如6小時尿鐵含量為1～1.5mg(18-27微摩爾)表示有鐵過載。超過1.5mg（27微摩爾）者可認為是病理性的。此試驗只有在腎功能正常的病例，才能得到可靠的結(jié)果.
2．在晚期腎功能衰竭患者中進行得斯芬輸注試驗測試鋁過載。建議對血清鋁水平超過60ng/ml、伴血清鐵蛋白水平超過100ng/ml的患者、進行得斯芬輸注試驗。在血液透析治療前，取血樣測定基礎(chǔ)血清鋁水平。
在血液透析最后60分鐘期間，按5mg/kg體重(見“用藥指導(dǎo)”)緩慢靜脈輸注。
在下一次血液透析開始時(即前面提到的得斯芬輸注44小時之后)，第二次取血樣再次測定血清水平。
如果血清鋁超過基礎(chǔ)水平150ng/ml以上，則可認為得斯芬試驗陽性。但是，陰性試驗結(jié)果并不絕對排除鋁負荷過重載的診斷。
用藥指導(dǎo)
非腸道途徑給藥時，得斯芬應(yīng)使用95mg/ml的水溶液進行注射給藥，而肌內(nèi)注射時需要使用更高的濃度。注射溶液粉末的制備分別見表1(皮下注射和靜脈注射)和表2(肌肉內(nèi)注射)。在含有得斯芬粉末的瓶子中注射適量的注射用水之后，將瓶子充分搖勻。只有溶液為澄清無色至淡黃色時才可使用(見注意事項)。
表1皮下注射液及靜脈注射液的制備
表2肌肉內(nèi)注射液的制備
配制后95mg/ml的得斯芬溶液可使用常規(guī)輸液(0.9％NaCl、5％葡萄糖、林格溶液、林格乳酸鹽溶液、腹膜透析溶液。例如，2.27％葡萄糖Dianeal137、2.27％葡萄糖DianealPD4以及1.5％葡萄糖CAPD/DPCA2透析液)進行進一步稀釋。
用于得斯芬輸注試驗和慢性鋁過載的治療，5ml得斯芬溶液(5mg/kg)對于體重100kg的患者已足夠。根據(jù)患者的實際體重，從瓶中取適量得斯芬溶液加入0.9％氯化鈉溶液150ml中。
對CAPD(持續(xù)性非臥床腹膜透析)或CCPD(連續(xù)循環(huán)腹膜透析)的患者，也可將已溶解的得斯芬加到透析液中注入腹腔。
【得斯芬注意事項】
藥物請小心存放，防止兒童誤取。
快速靜脈輸注
采用靜脈注射得斯芬治療時，應(yīng)緩慢注射。快速靜脈注射可能會引起低血壓和休克(如潮紅、心動過速、虛脫、循環(huán)衰竭和風(fēng)疹)。
視覺與聽覺損傷
高劑量得斯芬治療，尤其對血漿鐵蛋白水平低的患者可引起視力、聽力障礙(見不良反應(yīng))。接受維持透析且鐵蛋白水平低的腎衰竭患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，已有僅一劑得斯芬即引起視力癥狀的報道。低劑量得斯芬可降低不良反應(yīng)的危險。如有視力和/或聽力障礙應(yīng)立即停止得斯芬治療，如果早期發(fā)現(xiàn)得斯芬引起的這些改變通常可逆轉(zhuǎn)。隨后可以更低劑量得斯芬重新開始治療，并且密切監(jiān)測視聽功能。
建議在使用得斯芬治療前以及治療期間每3個月應(yīng)作一次視力和聽力的檢查，特別是鐵蛋白水平低的情況。維持得斯芬平均每日劑量(mg/kg體重)除以血清鐵蛋白的指數(shù)低于0.025，可以降低地中海貧血病人發(fā)生聽力異常的風(fēng)險。
腎損傷
對于腎功能正常的病人，約一半的金屬螯合物經(jīng)腎排泄。因此，對嚴重的腎功能衰竭患者，應(yīng)給予注意。鐵和鋁的螯合物是可以透析的，腎功能衰竭患者，可用透析增加其清除。
曾報告單獨的急性腎衰病例(不良反應(yīng))。應(yīng)該考慮對患者進行監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)腎功能變化(例如血清肌酐增加)。
兒童用藥：生長遲緩
生長遲緩與在血清鐵水平低的患者中應(yīng)用高劑量得斯芬，和3歲以內(nèi)兒童開始治療有關(guān)。(見用法用量)。高劑量得斯芬導(dǎo)致生長遲緩應(yīng)與由于鐵過載所致生長遲緩有區(qū)別，劑量低于40mg/kg體重得斯芬很少引起生長遲緩。對于高于此劑量引起的生長遲緩，減低劑量后，一些患者的生長速度可恢復(fù)到治療前水平，然而將無法達到預(yù)計的成年高度。
使用得斯芬的患兒應(yīng)每3個月監(jiān)測一次體重和身高。
急性呼吸窘迫綜合征
已有報道過高劑量靜脈輸注得斯芬治療急性鐵中毒患者和地中海貧血患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征。因此不應(yīng)超過每日推薦劑量給藥。
感染
有報道在鐵過載患者中，得斯芬可能增加其感染的易感性，如耶爾質(zhì)氏結(jié)腸炎和假結(jié)核病菌感染。如果患者在使用得斯芬治療中出現(xiàn)發(fā)熱，并伴有急性腸炎/結(jié)腸炎，彌漫性腹痛或咽炎，應(yīng)暫時停止治療，做有關(guān)的細菌學(xué)試驗，并立即給予適當(dāng)?shù)目股�素治療。�?dāng)感染消失后，可再用得斯芬治療。
已有報道，少數(shù)應(yīng)用得斯芬治療鋁和/或鐵負荷過載的患者發(fā)生毛霉菌病，這是一種嚴重的真菌感染。如果有任何可疑體征或癥狀發(fā)生，應(yīng)停用得斯芬，進行真菌學(xué)試驗，立即采取合適的治療。毛霉病菌也可能發(fā)生在未使用得斯芬的患者，這表明其他因素如透析、糖尿病、酸堿平衡紊亂、惡性血液病、免疫抑制劑、或其他削弱免疫系統(tǒng)的因素也可能與這種感染的發(fā)生有關(guān)。
高劑量維生素C治療后的心臟損傷
在重度慢性鐵負荷過載患者中，在得斯芬與高劑量維生素C(每日超過500mg)治療后有出現(xiàn)心臟功能受損的報告。停用維生素C后，心臟功能失調(diào)得到逆轉(zhuǎn)。在得斯芬與維生素C伴聯(lián)合使用時，應(yīng)注意下述事項：
－維生素C補充劑不應(yīng)用于心衰患者。
－僅在得斯芬常規(guī)治療的第一個月后開始服用維生素C。
－只給定期使用得斯芬的患者服用維生素C，最好在設(shè)置好泵后即刻服用。
－維生素C劑量不要超過每日200mg，分次服用。
－建議在使用這種聯(lián)合療法中監(jiān)測心臟功能。
長期接受鋁超負荷治療的患者
對于患有鋁相關(guān)腦病的患者，高劑量得斯芬可加重神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(驚厥發(fā)作)，可能是由于循環(huán)中的鋁急性增高所致(見不良反應(yīng))。得斯芬可能引起透析性癡呆的發(fā)作。有報告在治療前先用氯硝西泮(clonazepam)處理有助于預(yù)防這一神經(jīng)系統(tǒng)副作用。同是，鋁負荷過載的治療也可能導(dǎo)致低血鈣和甲狀腺機能亢進的加重。
駕駛及機器操作
有頭暈或其他中樞神經(jīng)障礙，或視力/聽力損害的患者應(yīng)禁止駕駛車輛或操作機器。(見不良反應(yīng))
尿液變色
鐵螯合物排出可使尿液呈現(xiàn)棕紅色。
使用與處理說明
得斯芬使用劑量不應(yīng)超過推薦劑量。如果采用皮下給藥，溶液濃度不能超過95mg/ml，因為這可能增加皮下途徑給藥時出現(xiàn)局部反應(yīng)的風(fēng)險。
當(dāng)肌內(nèi)給藥為唯一選擇時，必要時可用較高濃度肌肉注射以利于注射給藥。
在推薦濃度95mg/ml時，復(fù)溶后溶液澄清、無色至淡黃色溶液。只有澄清溶液方可使用。不透明或混濁的溶液應(yīng)丟棄。注射時應(yīng)采取應(yīng)有的謹慎措施。
皮下輸注時，注射針頭不能離真皮層太近。
配伍禁忌
不應(yīng)與肝素注射液混合或從同一靜脈通路輸注。
生理鹽水(0.9％)不應(yīng)用作為得斯芬干燥無菌粉末的溶劑；但是，在用注射用水復(fù)溶得斯芬后，可用生理鹽水進行進一步的稀釋。
【得斯芬禁忌】
如果已知對活性物質(zhì)過敏，除非有可能進行脫敏，應(yīng)列為禁忌。
【得斯芬性狀】
白色至類白色疏松塊狀物或粉末。
【得斯芬有效期】
36個月。溶解后，應(yīng)立即使用(溶解后三小時內(nèi))。如果溶解液在無菌條件下保存，使用前可在室溫條件下保存24小時。
【得斯芬批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字HJ20170147
【得斯芬生產(chǎn)企業(yè)】
WasserburgerArzneimittelwerkGmbH