克必信(注射用達(dá)托霉素)

【克必信適應(yīng)癥】
金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染（菌血癥）。如果確定或懷疑的病原體包括革蘭陰性菌或厭氧菌，則臨床上可采用聯(lián)合抗菌治療。

在患有由金黃色葡萄球菌引起的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的患者中，尚未證實(shí)克必信的有效性。在金黃色葡萄球菌血流感染的患者中進(jìn)行的克必信臨床試驗(yàn)，包含來(lái)自左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎患者的資料；在這些患者中，療效不佳（見(jiàn)臨床研究）。在人工瓣膜心內(nèi)膜炎或腦膜炎患者中，尚未對(duì)克必信進(jìn)行評(píng)價(jià)。

若患者患有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染，或臨床療效欠佳，應(yīng)該重復(fù)進(jìn)行血培養(yǎng)。如果金黃色葡萄球菌的血培養(yǎng)為陽(yáng)性，則應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行該菌株的MIC藥敏試驗(yàn)，并且應(yīng)進(jìn)行診斷性評(píng)估，以排除罕見(jiàn)的感染病灶存在（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。

本藥不適用于治療肺炎。
應(yīng)獲得適當(dāng)?shù)臉?biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查，以便分離和鑒定引起感染的病原體，并測(cè)定其對(duì)達(dá)托霉素的敏感性。當(dāng)?shù)却�試�?yàn)結(jié)果時(shí)，可以采用經(jīng)驗(yàn)性治療。根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果，應(yīng)對(duì)抗菌治療進(jìn)行調(diào)整。

為了延緩耐藥性的發(fā)展，并維持本藥和其它抗菌藥的療效，克必信應(yīng)僅用來(lái)治療被確定或強(qiáng)烈懷疑由敏感菌引起的感染。在獲得培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，應(yīng)考慮選擇或調(diào)整抗菌治療。缺乏這些資料的情況下，當(dāng)?shù)氐牧餍胁�學(xué)和敏感性趨勢(shì)有助于經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇。

【克必信用法用量】
金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染（菌血癥）：將6mg/kg本藥溶解在0.9％氯化鈉注射液中，以30分鐘的時(shí)程滴注，每24小時(shí)1次，至少2-6周。療程應(yīng)根據(jù)主管醫(yī)生的實(shí)際診斷而定。使用本藥超過(guò)28天的安全數(shù)據(jù)很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超過(guò)28天的克必信治療，其中8人治療超過(guò)了6周。

在1期及2期臨床研究中，當(dāng)本藥給藥次數(shù)大于每天1次時(shí)，時(shí)常出現(xiàn)CPK升高。因此，本藥的給藥次數(shù)不得超過(guò)每天1次。

腎功能受損患者：由于達(dá)托霉素主要通過(guò)腎臟消除，建議對(duì)肌酐清除率<30mL/min的患者，包括接受血液透析或連續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）的患者進(jìn)行劑量調(diào)整如下。推薦的劑量方案為CLCR≥30mL/min的患者每24小時(shí)給予6mg/kg；對(duì)CLCR<30mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小時(shí)給予6mg/kg。對(duì)腎功能不全的患者，應(yīng)增加對(duì)腎功能和CPK進(jìn)行監(jiān)測(cè)的頻率。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再給予本藥。

成年患者的注射用達(dá)托霉素推薦劑量

肌酐清除率（CLCR）≥30mL/min的患者：每24小時(shí)6mg/kg；

肌酐清除率（CLCR）<30mL/min，包括血液透析或CAPD的患者：每48小時(shí)6mg/kg。

藥物的配制：本藥裝在一次性使用的小瓶?jī)?nèi)，每瓶含0.5g達(dá)托霉素?zé)o菌凍干粉。0.5g克必信的內(nèi)容物必須采用無(wú)菌操作技術(shù)按以下步驟進(jìn)行溶解：

注意：為了避免產(chǎn)生泡沫，在溶解時(shí)、后避免劇烈攪動(dòng)或晃動(dòng)瓶子。

去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋，暴露膠塞的中間部分。
通過(guò)膠塞中部緩緩將10mL0.9％氯化鈉注射液注入克必信瓶中，請(qǐng)注意將注射器針頭靠在瓶壁上。
輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)瓶子，確保藥品全部浸入。
將克必信靜置10分鐘。
輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)或晃動(dòng)瓶子數(shù)分鐘，直到溶液完全溶解。
溶解后的克必信再用0.9％氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋用于30分鐘的靜脈滴注給藥。

由于在產(chǎn)品中未含防腐劑或抑菌劑，配制靜脈給藥終溶液時(shí)必須采用無(wú)菌操作技術(shù)。穩(wěn)定性研究顯示，溶解的溶液以小瓶保存時(shí)，室溫下12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，而在2-8°C（36-46°F）冰箱中保存時(shí)，48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。稀釋后的溶液以輸液袋保存時(shí)，室溫下12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，如果在冰箱中保存時(shí)，48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。在室溫下，（在小瓶中及輸液袋中）總保存時(shí)間不超過(guò)12小時(shí)；在冰箱中總保存時(shí)間（在小瓶中及輸液袋中）不超過(guò)48小時(shí)。小瓶裝克必信僅供一次性使用。注射劑在給藥前需目測(cè)檢查有無(wú)顆粒狀物質(zhì)。

本藥與其他靜脈給藥藥物的相容性數(shù)據(jù)有限，所以不得在克必信單次使用小瓶中加入添加劑或其他藥物或通過(guò)同一輸液管進(jìn)行給藥。如果采用同一輸液管連續(xù)輸注幾種不同的藥物，應(yīng)在輸注克必信前后以合適的溶液沖洗輸液管。

可聯(lián)合使用的靜脈給藥溶液：本藥可與0.9％氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯(lián)合使用。本藥不得與含右旋糖的稀釋液聯(lián)合使用。

【克必信注意事項(xiàng)】
抗生素的使用可能會(huì)促進(jìn)不敏感性菌的選擇。如果在治療過(guò)程中發(fā)生二次感染，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧��?br/>在未確認(rèn)或強(qiáng)烈懷疑為細(xì)菌感染的情況下，使用本藥不能為患者帶來(lái)益處，反而會(huì)增加耐藥菌發(fā)展的危險(xiǎn)。
持續(xù)性或復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染：患有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染、或臨床療效欠佳的患者，應(yīng)該進(jìn)行重復(fù)血培養(yǎng)。如果血培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌陽(yáng)性，則應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行該菌株的MIC藥敏試驗(yàn)，并且應(yīng)進(jìn)行診斷評(píng)價(jià)以排除罕見(jiàn)病灶存在�？赡苄枰�適當(dāng)?shù)耐饪聘深A(yù)（例如清創(chuàng)術(shù)、去除假體裝置、瓣膜置換術(shù)）和/或考慮改變抗生素治療方案。

評(píng)判委員會(huì)對(duì)因持續(xù)或復(fù)發(fā)金黃色葡萄球菌感染而導(dǎo)致治療失敗的病例進(jìn)行了評(píng)估，克必信治療組19/120（15.8％；12例MRSA，7例MSSA），對(duì)照治療組11/115（9.6％；9例MRSA用萬(wàn)古霉素治療，2例MSSA用抗葡萄球菌半合成青霉素治療）。在所有治療失敗的患者中，6例用達(dá)托霉素治療，1例用萬(wàn)古霉素治療，治療時(shí)或治療過(guò)程中，中心試驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MIC升高（敏感性降低）。大多數(shù)因持續(xù)或復(fù)發(fā)金黃色葡萄球菌感染導(dǎo)致治療失敗的病人有深在部位的感染，且未接受必要的外科干預(yù)治療。

骨骼肌：在一項(xiàng)1期試驗(yàn)中克必信用藥劑量達(dá)12mg/kg（q24h）、連續(xù)用藥14天的1期試驗(yàn)中，未觀察到藥物對(duì)骨骼肌的影響及CPK水平的升高。
在克必信用藥劑量為4mg/kg的3期cSSSI試驗(yàn)中，534名接受克必信治療的患者中有15名（2.8％）發(fā)生了報(bào)告為臨床不良事件的CPK水平升高；與之相比，接受對(duì)照藥治療的558名患者中有10名（1.8％）發(fā)生了上述事件。
在克必信用藥劑量為6mg/kg的金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中，120名接受克必信治療的患者中，有8名（6.7％）發(fā)生了報(bào)告為臨床不良事件的CPK水平升高，而接受對(duì)照藥治療的116名患者中，有1名（<1％）發(fā)生了上述事件。共計(jì)有11名患者，其CPK水平升高至500U/L以上。在這11名患者中，4名之前曾使用過(guò)或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行治療。

在動(dòng)物中觀察到與克必信相關(guān)的骨骼肌作用（見(jiàn)動(dòng)物藥理學(xué)）。對(duì)于接受克必信治療的患者，應(yīng)對(duì)其肌肉痛或肌無(wú)力，尤其是肢體遠(yuǎn)端癥狀的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于接受克必信治療的患者，應(yīng)在基線(xiàn)時(shí)及其后的每周監(jiān)測(cè)其CPK水平，并且對(duì)于最近或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行治療的患者，應(yīng)進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。對(duì)于腎功能不全的患者，應(yīng)對(duì)其腎功能和CPK水平進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。對(duì)于正接受克必信治療而發(fā)生不可解釋的CPK升高的患者，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行更為頻繁的監(jiān)測(cè)。在cSSSI研究中，在基線(xiàn)時(shí)CPK水平異常（>500U/L）的患者中，19名接受克必信治療的患者中有2名（10.5％）、24名接受對(duì)照藥治療的患者中有4名（16.7％）其CPK水平在治療過(guò)程中進(jìn)一步升高。在同一人群中，無(wú)患者發(fā)展為肌病。在基線(xiàn)CPK水平>500U/L的患者中，接受克必信治療的患者（N=19）出現(xiàn)CPK水平升高或肌病的發(fā)生率與接受對(duì)照藥治療的患者（N=24）相比并未增加。在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎研究中，3名（2.6％）接受克必信治療的患者，包括1名吸食海洛因過(guò)量導(dǎo)致外傷的患者，1名患脊髓壓迫的患者發(fā)生了CPK水平的升高（>500U/L），并伴有肌肉骨骼癥狀。對(duì)照藥組中無(wú)患者發(fā)生上述事件。

如果患者出現(xiàn)了無(wú)法解釋的肌病體征和癥狀并且CPK水平升高>1000U/L(大約5xULN)，或患者出現(xiàn)了明顯的CPK水平升高>2000U/L（≥10XULN）但無(wú)癥狀，應(yīng)停用克必信。另外，對(duì)于正接受克必信治療的患者，應(yīng)考慮暫時(shí)停止使用與橫紋肌溶解癥相關(guān)的藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑。

在一項(xiàng)1期研究中克必信用藥劑量達(dá)12mg/kgq24h、連續(xù)用藥14天的I期研究中，未觀察到神經(jīng)傳導(dǎo)缺損或外周神經(jīng)病變的癥狀。在給藥劑量達(dá)6mg/kg的1期和2期研究的少數(shù)患者中，使用克必信出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和可能反映外周或顱神經(jīng)病變的不良事件（例如感覺(jué)異常、貝爾麻痹）。在這些研究中，在相似數(shù)量接受對(duì)照藥治療的受試者中也檢測(cè)到神經(jīng)傳導(dǎo)缺損。在3期cSSSI和社區(qū)獲得性肺炎（CAP）研究中，989名接受克必信治療的患者中有7名（0.7％）、1018名接受對(duì)照藥治療的患者中有7名（0.7％）出現(xiàn)了感覺(jué)異常。在這些患者中，均未診斷出新發(fā)的或惡化的外周神經(jīng)病變。在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎試驗(yàn)中，120名接受克必信治療的患者中共有11名（9.2％）發(fā)生了治療中出現(xiàn)的與外周神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良事件。所有這些事件的嚴(yán)重程度均被分類(lèi)為輕度至中度，其中大多數(shù)持續(xù)時(shí)間短并且在繼續(xù)使用克必信治療過(guò)程中消退，或可能是由于其他病因而引起。在動(dòng)物中觀察到克必信對(duì)外周神經(jīng)的影響（見(jiàn)動(dòng)物藥理學(xué)）。因此，對(duì)于接受克必信治療的患者，醫(yī)生應(yīng)警惕和監(jiān)測(cè)他們出現(xiàn)神經(jīng)病變體征和癥狀的可能性。

【克必信禁忌】
已知對(duì)達(dá)托霉素和輔料有過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用。

【克必信有效期】
36個(gè)月

【克必信批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字J20100001

【克必信生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱(chēng)：CubistPharmaceuticals,Inc.
分包裝企業(yè)名稱(chēng)：阿斯利康制藥有限公司
分包裝企業(yè)地址：無(wú)錫市新區(qū)黃山路2號(hào)