【諾利寧適應(yīng)癥】
-用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期；
用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料。中國人群數(shù)據(jù)有限。
-用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(PhXxXALL)。
-用于治療嗜酸細(xì)胞過多綜合癥(HES)和／或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。
-用于治療骨髓增生異常綜合癥／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者
-用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM)，無D816Vc-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者
-用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。

【諾利寧用法用量】
治療應(yīng)由對惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。
甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水，以使腸胃道紊亂的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。
通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。
不能吞咽藥片的患者(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100㎎片約用50ml，400㎎約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。
只要患者持續(xù)受益，諾利寧治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。

PhXxXCML患者的治療劑量

成人
對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日，急變期和加速期患者為600㎎／日。
對于WBC>50000／μl的CML患者的一線治療，治療經(jīng)驗(yàn)僅限于曾接受過羥基脲治療的患者。該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。
只要有效，就應(yīng)持續(xù)用藥。

沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日，或從600㎎／日增加到800㎎／日：任何時(shí)間出現(xiàn)了疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，治療12個(gè)月未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)和／或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)重新消失。

3歲以上兒童及青少年
目前國內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴(yán)密監(jiān)測兒童患者的療效和安全性，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量。
諾利寧用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數(shù)據(jù)。

依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260㎎／m2(最大劑量：400㎎)、加速期和急變期340㎎／m2(最大劑量：600mg)制訂兒童患者的每日推薦劑量．計(jì)算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克．12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整五十毫克。
尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。

PhXxXALL患者的治療劑量
對難治復(fù)發(fā)成人PhXxXALL患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600㎎／日。

GIST患者的治療劑量
對不能切除和／或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日。
在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日或800㎎／日。
對于GIST患者，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。
對GIST完全切除術(shù)后成人患者輔助治療的推薦劑量為400㎎／日。臨床研究中伊馬替尼用藥時(shí)間為1年。伊馬替尼輔助治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚。

HES／CEL患者的用藥劑量
諾利寧用于HES／CEL治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報(bào)道劑量。
對于證明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測證實(shí)未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100㎎／日劑量增至400㎎／日。

ASM患者的用藥劑量
諾利寧用于ASM治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報(bào)道劑量。
無D816Vc-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg／日。如果ASM患者的c—Kit突變情況未知或無法測得，當(dāng)使用其它療法不能獲得滿意緩解時(shí)，應(yīng)考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg／日進(jìn)行治療。
伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多(一種與FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有關(guān)的克隆性血液系統(tǒng)疾病)的ASM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測證實(shí)未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100㎎劑量增至400㎎。

MDS／MPD患者的用藥劑量
諾利寧用于MDS／MPD治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報(bào)道劑量。
成人高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS／MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400㎎／日。

DFSP患者的治療劑量
諾利寧用于DFSP治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報(bào)道劑量。
成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400㎎／日。需要時(shí)劑量可升至每日800㎎。

出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整
如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，應(yīng)停藥,直到不良反應(yīng)消失,然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。

嚴(yán)重肝臟毒性時(shí)劑量的調(diào)整
如膽紅素升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400㎎減少到300㎎,或從600mg減少到400㎎或從800㎎減少至600㎎；兒童和青少年從260㎎／m2減少到200㎎／m2或從340㎎／m2減少到260㎎／m2。

中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整
PhXxXCML加速期或急變期，PhXxXALL(起始劑量600㎎／日，或兒童和青少年340㎎／m2／日)：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0．5×109／L和／或血小板<10×109／L),應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)(抽取骨髓或活檢)，如果血細(xì)胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日。如果血細(xì)胞減少持續(xù)2周，則進(jìn)一步減少劑量至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日，如血細(xì)胞減少持續(xù)4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1×109／L和血小板≥20×109／L。再用時(shí)劑量為300㎎／日；或兒童和青少年200㎎／m2／日。

CML慢性期及GIST患者(起始劑量400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日)：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400㎎／日或兒喜和青少年260㎎／m2／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),治療中斷后的重新治療劑量減至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日。

HES／CEL(起始劑量為100㎎／日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥。可以重新用之前的劑量(即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開始給藥。

ASM(起始劑量100㎎／日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥。可以重新用之前的劑量(即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開始給藥。

HES／CEL、ASM、MDS／MPD(起始劑量為400㎎／日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量400㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應(yīng)減少至300㎎。

DFSP(劑量800㎎／日)
當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量600㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應(yīng)減少至400mg

肝功能損害患者的劑量
輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400㎎／天。目前尚無嚴(yán)重肝功能損害患者(膽紅素>正常范圍的3倍)使用劑量為400㎎／天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)評估后,再使用諾利寧。

腎功能衰竭患者的劑量
伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個(gè)原因,預(yù)計(jì)對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而，對嚴(yán)重腎功能損害的患者仍需特別注意。

老年患者的劑量
對老年患者沒有特別的調(diào)整劑量。

【諾利寧注意事項(xiàng)】
已有報(bào)道，諾利寧治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實(shí)驗(yàn)中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)．大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報(bào)道。因此，對有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，應(yīng)用諾利寧治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。

甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每兩周查一次，以后則視需要而定(如每2-3個(gè)月查一次)。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量(見[用法用量])。

開始治療前應(yīng)檢查肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測其血象和肝酶。(見[用法用量]，[不良反應(yīng)]和[藥代動力學(xué)])。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加。肝功損害者慎用諾利寧。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益比評估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼(見[用法用量])。應(yīng)謹(jǐn)記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準(zhǔn)確的死因目前尚不知，同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和對乙酰氨基酚時(shí)需謹(jǐn)慎(見[藥物相互作用])。

伊馬替尼與大劑量化療藥合用時(shí)，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉(zhuǎn)氨酶升高并出現(xiàn)高膽紅素血癥。化療合用伊馬替尼時(shí)，可能引起肝功能不全．要注意監(jiān)測肝功(見[不良反應(yīng)])。

同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導(dǎo)劑(見[藥物相互作用])可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。

大約有2．5％新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時(shí)發(fā)生嚴(yán)重水潴留(胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫)，因此建議定期監(jiān)測體重。應(yīng)仔細(xì)評價(jià)體重的增加，必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛Ｌ貏e是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識別的水腫。

水潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ�目前尚無嚴(yán)重心衰患者(按紐約心臟學(xué)會分類法的Ⅲ～I(xiàn)V級)臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗(yàn)，對這些患者用本藥要謹(jǐn)慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用(見[不良反應(yīng)])。

已證實(shí)某些嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(HES)伴有心臟損害的患者，出現(xiàn)心源性休克／左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關(guān)。據(jù)報(bào)道，可以通過全身使用類固醇激素、循環(huán)支持治療和暫時(shí)停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常／骨髓增生性疾病及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥可能與高嗜酸性粒細(xì)胞濃度有關(guān)。因此應(yīng)考慮對HES／CEL的患者，MDS／MPD或高嗜酸性粒細(xì)胞引起SM的患者進(jìn)行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。如果出現(xiàn)任何一項(xiàng)測量結(jié)果異常，應(yīng)預(yù)防性的使用全身類固醇治療(1-2㎎／kg)1-2周，并同時(shí)使用伊馬替尼進(jìn)行治療。

在GIST臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有8例患者(5.4％)出現(xiàn)胃腸道出血和4例患者(2.7％)出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類患者的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應(yīng)監(jiān)測患者的胃腸道癥狀。

實(shí)驗(yàn)室檢查
諾利寧治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。接受諾利寧治療的CML患者常伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。然而血細(xì)胞減少癥的發(fā)生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見。此時(shí)應(yīng)中斷諾利寧治療或減量，見[用法用量]。

接受諾利寧治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶)。見[用法用量]，若出現(xiàn)異常即應(yīng)中斷和／或減量。

諾利寧及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率(CrCL)隨著年齡的增長而下降，但年齡對諾利寧的藥代動力學(xué)無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白(AGP)-一種伊馬替尼結(jié)合蛋白--水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價(jià)的腎功能不全無相關(guān)性，即與輕度(CrC-L：40-59ml／min)和重度(CrCL：<20ml／min)腎功能不全無相關(guān)性。然而，正如[用法用量]中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。

臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過研究。

在大鼠2年的致癌研究結(jié)果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發(fā)現(xiàn)有膀胱、腎癌增加的報(bào)道。

在諾利寧治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時(shí)，有甲狀腺功能減退的報(bào)道，在這類患者中應(yīng)監(jiān)測其TSH水平。

兒童和青少年
己有報(bào)告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現(xiàn)發(fā)育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發(fā)育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發(fā)育情況進(jìn)行密切監(jiān)測(見[不良反應(yīng)])。

對駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響

尚無有關(guān)對駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當(dāng)患者開車或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。

【諾利寧禁忌】
對本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。

【諾利寧性狀】
諾利寧為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淡黃色。

【諾利寧有效期】
18個(gè)月。

【諾利寧批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20143340

【諾利寧生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司
生產(chǎn)地址：石家莊經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)揚(yáng)子路88號