【齊普怡適應(yīng)癥】
齊普怡與地塞米松合用，治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。
齊普怡與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

【齊普怡用法用量】
必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例<50％，或患者的血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>50％，則不得開始齊普怡的治療。
推薦劑量
齊普怡的推薦起始劑量為25mg。在每個(gè)重復(fù)28天周期里的第1～21天，每日口服齊普怡25mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇齊普怡的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表1）。
服用方法
齊普怡應(yīng)于每天大致相同的時(shí)間服用。不應(yīng)打開、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間小于12小時(shí)，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間大于12小時(shí)，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時(shí)間服用下一劑量。不要因?yàn)槁┓�而同時(shí)服用2日的劑量。
在治療期間和重新開始治療時(shí)推薦的劑量調(diào)整
1.未經(jīng)治療且不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤
來那度胺與地塞米松合用治療不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，直至疾病進(jìn)展。
建議在出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)血小板減少或中性粒細(xì)胞減少，或發(fā)生與來那度胺相關(guān)的其他3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)調(diào)整給藥劑量，劑量調(diào)整方案如下。

在出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)，若持續(xù)的來那度胺/地塞米松治療使骨髓功能得到改善(至少連續(xù)的兩個(gè)周期未發(fā)生血液學(xué)毒性，且使用目前劑量水平的新一周期開始時(shí)，ANC≥1.5x109/μL，血小板計(jì)數(shù)≥100x109/μL)，則來那度胺劑量可以重新恢復(fù)至上一級(jí)劑量水平(不超過起始劑量)。
2.曾接受過至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤
在發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，或發(fā)生經(jīng)判定與來那度胺相關(guān)的其它3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下。

應(yīng)根據(jù)來那度胺的起始劑量水平，逐步實(shí)施劑量下調(diào)步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如
需降低劑量時(shí)應(yīng)遵循劑量下調(diào)步驟至下一劑量水平（即，起始劑量水平為15mg[劑量下調(diào)水平-2]，
則應(yīng)降至10mg[劑量下調(diào)水平-3]）。
以下來那度胺的劑量調(diào)整方案曾在中國患者臨床試驗(yàn)(MM-021)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級(jí)的血液學(xué)毒性時(shí)，則可據(jù)此調(diào)整來那度胺的劑量。如;果齊普怡劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對(duì)骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級(jí)的劑量水平(最高可至起始劑量)。
如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子(G-CSF)對(duì)患者進(jìn)行治療。開始新一周期的來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后):
●來那度胺相關(guān)劑量限制毒性必須已經(jīng)緩解或改善
●ANC必須≥1,000/μL，且血小板計(jì)數(shù)必須≥50,000/μL
多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng)如果發(fā)生了與齊普怡相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則需暫停余下周期的治療，直到來那度胺停藥7天后，毒性反應(yīng)緩解(發(fā)生在一-個(gè)治療周期的≤15天)，重新開始該周期內(nèi)每日一次的治療;如果毒性反應(yīng)發(fā)生在一個(gè)周期的>15天，那么在目前28天治療周期中的剩余天數(shù)，來那度胺將暫停給藥。待醫(yī)生判斷其下一個(gè)周期可恢復(fù)給藥時(shí)，再降低一個(gè)劑量水平給藥。
肝功能不全患者的用藥
尚未在肝功能不全患者中對(duì)齊普怡進(jìn)行正式的研究，對(duì)這一人群暫無特殊的劑!量建議。不認(rèn)為來那度胺經(jīng)由肝臟代謝;未經(jīng)代謝的來那度胺主要是通過腎臟途徑清除。
腎功能不全患者的用藥
齊普怡主要通過腎臟排泄;腎功能不全程度較重的患者可能無法耐受治療，因此在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
肌酐清除率(CLcr)≥60mL/min的患者無需作劑量調(diào)整。對(duì)于開始治療時(shí)肌酐清除率<60mL/min的患者，推薦來那度胺的劑量做如下調(diào)整。
根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率或者測(cè)定肌酐清除率。
如果患者可耐受10mg來度那胺劑量，且未發(fā)生藥物毒性，則主治醫(yī)生可決定在第2個(gè)周期后將10mg劑量增至15mg，請(qǐng)參見上文劑量下調(diào)步驟和表3對(duì)腎功能不全患者的劑量下調(diào)步驟。

重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的劑量調(diào)整
對(duì)重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min)的推薦起始劑量為每28天周期的第1~21天中隔日服用來那度胺15mg。如果出現(xiàn)上述3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則根據(jù)以下步驟下調(diào)來那度胺的劑量:
表3:針對(duì)重度腎功能不全患者的來那度胺劑量下調(diào)步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率<30ml/min且不需要透析)
在治療(首個(gè)周期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治療期間有改善，則可適當(dāng)增加齊普怡劑量，依據(jù)醫(yī)生的判斷，如果來那度胺聯(lián)合地塞米松的持續(xù)治療使骨髓造血功能得到改善(至少2個(gè)連續(xù)周期無劑量限制毒性，且在開始新一-周期時(shí)，在目前的劑量水平下ANC≥1,500/μL，血小板計(jì)數(shù)≥100,000/uL)，可將劑量上調(diào)至適當(dāng)?shù)乃��?見表2)
停止用藥
既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用齊普怡。如發(fā)生2~3級(jí),皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不應(yīng)該重新開始用藥。

【齊普怡注意事項(xiàng)】
妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對(duì)人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會(huì)發(fā)生致畸作用。為最大程度地降低與服用齊普怡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在預(yù)防妊娠的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)的指導(dǎo)下方能對(duì)齊普怡開具處方。
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)有以下強(qiáng)制要求:
●針對(duì)處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息
●有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)
●齊魯制藥有限公司對(duì)RMP有效性的隨訪評(píng)估
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用齊普怡的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群:
-有懷孕可能的女性(WCBP)
-無懷孕可能的女性
-男性
為最大程度地減少齊普怡治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類型的人群有不同的要求。要求所有的患者都必須履行正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。
無懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)
下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)或接受避孕的咨詢。
●已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。
●女性已自然絕經(jīng)(但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能)至少持續(xù)24個(gè)月(即在此之前連續(xù)24個(gè)月中的任何時(shí)候都未再有過月經(jīng)。如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。
咨詢
有懷孕可能的女性禁用齊普怡，除非符合以下所有條件:
●患者須知曉該藥對(duì)胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)。
●患者須知曉在開始治療前4周直至整個(gè)治療期間、在給藥中斷期間以及治療結(jié)束后至少4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。
●即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議。
●患者應(yīng)有能力遵循有效的避孕措施。
●患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險(xiǎn)需立即咨詢醫(yī)師。
●患者須知曉在因妊娠檢測(cè)結(jié)果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。
●患者須知曉每4周一次的妊娠檢測(cè)的必要性，并按時(shí)接受檢測(cè)，已確認(rèn)接受過輸卵管結(jié)扎者除外。
●患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和必須注意的事項(xiàng)。
對(duì)于服用齊普怡的男性患者，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示:來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件:
●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對(duì)胎兒可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)。
●知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時(shí)需要使用安全套，即使已經(jīng)輸精管結(jié)扎。
●知曉如果捐獻(xiàn)精子或精液可能導(dǎo)致的胎L畸形風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保:
●患者遵循齊魯制藥有限公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對(duì)這些要求已有充分的理解。
●患者聲明同意前述的所有條件。
避孕
在開始治療前4周、整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)(即使有暫停用藥)，有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)的禁欲并且要對(duì)此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過培訓(xùn)的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。
以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠?高效避孕方法
●宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)
●激素(激素埋置劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(IUS)，長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素僅片劑，如脫氧孕烯)
●輸卵管結(jié)扎;
●配偶輸精管結(jié)扎
有效避孕方法
●男用安全套
●女用避孕隔膜
●宮頸帽
采用激素方法避孕，應(yīng)在齊普怡治療前4周開始使用。
由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥(見[藥物相互作用])。如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4~6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會(huì)降低(見[藥物相互作用])。
埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時(shí)可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。
一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時(shí)有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。
妊娠檢測(cè)
根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對(duì)有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測(cè)，要求檢測(cè)的靈敏度至少為25mlU/mL。對(duì)實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測(cè)、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)在開出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放齊普怡。
開始治療之前
應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè);在患者己實(shí)行有效避孕至少4周后，第一次檢測(cè)須在開始治療前10~14天進(jìn)行;第二次檢測(cè)須在開始治療前的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。這些檢測(cè)是為了確保患者在開始齊普怡治療時(shí)沒有懷孕。隨訪和治療結(jié)束時(shí)
應(yīng)每4周(包括治療結(jié)束后4周)重復(fù)進(jìn)行一-次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測(cè)皆應(yīng)在患者來醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時(shí)之內(nèi)完成。
男性
在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低;且在停藥3天后從精液中已檢測(cè)不出齊普怡。為慎重起見，并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則其在整個(gè)治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。男性患者服用齊普怡期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。
教育材料
為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料，目的是強(qiáng)調(diào)來那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)格避孕措施(見“避孕”)的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和在合并使用地塞米松的前12個(gè)月內(nèi)的患者。對(duì)存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素(包括曾發(fā)生血栓)的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素(如抽煙、高血壓和高脂血癥)。
靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞
來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn))。而來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療的靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低。
來那度胺單藥治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn))，但風(fēng)險(xiǎn)低于來那度胺合并用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者(見[藥物相互作用]和[不良反應(yīng)])。
來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，會(huì)增加動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是心肌梗死和腦血管事件)，而來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松時(shí)發(fā)生動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低。來那度胺單藥治療比來那度胺聯(lián)合其他藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)更低。
因此，對(duì)已知具有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者(包括既往出現(xiàn)血栓的患者)應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。應(yīng)采取措施將所有可干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素(如吸煙、高血壓和高脂血癥)降至最低。合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其他藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高于12g/d時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。
建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物,特別是對(duì)于存在其他血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請(qǐng)?jiān)谥?jǐn)慎評(píng)價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再?zèng)Q定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。
如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。-旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥已得到控制，可按原來的劑量(根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估)重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。
中性粒細(xì)胞減少和血小板減少
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。基線時(shí)以及來那度胺治療的前8周內(nèi)應(yīng)每周檢查--次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞及其分類計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容，之后則每月監(jiān)測(cè)一次(見[用法用量])。
如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子對(duì)患者進(jìn)行治療。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告。
建議患者和醫(yī)生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物。(見[不良反應(yīng)])。
齊普怡與其他骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
●此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者:來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療不適移植的患者
來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松組觀察到4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更低(Rd和Rd18組為8.5％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為15％)。4級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生率與對(duì)照組一-致(Rd和Rd18組為0.6％，而美法侖/潑尼松/沙利度胺組為0.7％)。
Rd和Rd18組中的3級(jí)或4級(jí)血小板減少事件的發(fā)生率低于對(duì)照組(分別為8.1％VS11.1％)。
●曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者
來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，可導(dǎo)致4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％)。4級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的情況偶見(來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％)。
來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％，見[不良反應(yīng)])。
甲狀腺功能紊亂
服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告。建議服用齊普怡治療前，對(duì)影響甲狀腺功能的合并癥進(jìn)行有效控制。推薦在基線時(shí)和治療中對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。
周圍神經(jīng)病變
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。經(jīng)觀察長期使用來那度胺治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，未見周圍神經(jīng)病變加重。
燃瘤反應(yīng)和腫瘤溶解綜合征
由于來那度胺具有抗腫瘤活性，可能會(huì)發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)這一并發(fā)癥。TLS和燃瘤反應(yīng)(TFR)在慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)患者中較為常見，而在接受來那度胺治療的淋巴瘤患者中少見。在來那度胺治療期間曾有致命性TLS事件報(bào)告。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生TLS和TFR的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些患者進(jìn)行來那度胺治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)注意第一個(gè)周期或劑量上調(diào)過程，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者罕見TLS的報(bào)告，而來那度胺治療的MDS患者中則無相關(guān)報(bào)告。
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(包括過敏反應(yīng))
曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)以及伴有嗜酸粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)的報(bào)道。DRESS可能會(huì)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)(例如皮疹或表皮剝脫性皮炎)、嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)熱和/或淋巴結(jié)病的全身并發(fā)癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用齊普怡。如發(fā)生2~3級(jí)皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥和DRESS,必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。
乳糖耐受不良;
來那度胺膠囊中含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用齊普怡。
未使用的膠囊
應(yīng)告戒患者切勿將齊普怡給予他人，并且在治療結(jié)束時(shí)應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。
第二原發(fā)腫瘤
在對(duì)既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組(1.38/100患者-年)相比，來那度胺/地塞米松組(3.98/100患者-年)第二原發(fā)腫瘤(SPM)的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。
在不適于移植的初診多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療至疾病進(jìn)展組的血液學(xué)SPM{急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)病例}發(fā)生率(1.75/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.36/100患者年)的4.9倍。
來那度胺(9個(gè)周期)聯(lián)合美法侖、潑尼松治療組的實(shí)體瘤SPM發(fā)生率(1.57/100患者-年)是美法侖聯(lián)合潑尼松治療組(0.74/100患者-年)的2.12倍。
在來那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個(gè)月的患者中，血液學(xué)SPM的發(fā)生率(0.16/100患者-年)并未高于沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(0.79/100患者-年)。
來那度胺聯(lián)合地塞米松治療直至疾病進(jìn)展或治療至18個(gè)月的患者中，實(shí)體瘤SPM的發(fā)生率(1.58/100患者-年)是沙利度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松治療組(1.19/100患者-年)的1.3倍。
和來那度胺相關(guān)的第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增高也與干細(xì)胞移植后治療初診多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。盡管該風(fēng)險(xiǎn)尚未完全明確，但在該條件下考慮使用齊普怡時(shí)應(yīng)注意這個(gè)問題。
血液學(xué)惡性腫瘤，主要是AML、MDS和B細(xì)胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)的發(fā)生率在來那度胺組為1.31/100患者年，安慰劑組為0.58/100患者年[自體干細(xì)胞移植(ASCT)后接受來那度胺治療的患者中為1.02/100患者-年，ASCT后未接受來那度胺治療的患者中為0.60/100患者年]。來那度胺組實(shí)體瘤SPM的發(fā)生率為1.36/100患者-年，安慰劑組為1.05/100患者-年(ASCT后接受來那度胺治療的患者中為1.26/100患者-年，ASCT后未接受來那度胺治療的患者中為0.60/100患者-年)。
在來那度胺合并美法侖使用前或在大劑量美法侖和ASCT后立即開始使用來那度胺之前，必須考慮發(fā)生血液學(xué)SPM的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生在治療前和治療過程中應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)癌癥篩查方法仔細(xì)評(píng)估患者SPM的發(fā)生，如有提示，需要進(jìn)行治療。

肝毒性
來那度胺聯(lián)合其他藥物治療的患者中報(bào)告了肝功能衰竭，包括死亡病例:已報(bào)告了急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、細(xì)胞溶解型肝炎、膽汁郁積型肝炎和細(xì)胞溶解/膽汁郁積混合型肝炎。目前尚不知曉藥物誘導(dǎo)的重度肝毒性的機(jī)制，但在一些病例中，既存的病毒性肝臟疾病升高了基線肝酶，且使用抗生素治療也可能是危險(xiǎn)因素。
常見異常肝功能檢測(cè)值的報(bào)告，總體為無癥狀性并在暫停給藥后可逆。一旦參數(shù)恢復(fù)至基線值，則可考慮按較低的劑量治療。
來那度胺通過腎臟排泄。對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行劑量調(diào)整尤為重要，以避免血藥水平升高可能造成的較高血液學(xué)不良反應(yīng)或肝毒性。建議進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，尤其是在曾患有病毒性肝臟感染或并發(fā)病毒性肝臟感染時(shí)，或者來那度胺與已知可導(dǎo)致肝功能異常的藥物合用時(shí)。
感染伴或不伴中性粒細(xì)胞減少
多發(fā)性骨髓瘤患者更容易發(fā)生包括肺炎在內(nèi)的感染。對(duì)于此前未經(jīng)治療且不;適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療與MPT治療相比，前者感染發(fā)生率更高，對(duì)于既往經(jīng)過ASCT治療的初診多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺維持治療與安慰劑相比，同樣是前者的感染發(fā)生率更高。發(fā)生3級(jí)感染伴中性粒細(xì)胞減少的患者不到三分之一。建議所有患者在首次出現(xiàn)感染癥狀(如咳嗽、發(fā)熱等)時(shí)立即就醫(yī)，及早治療以減輕嚴(yán)重程度。
接受來那度胺治療的患者中已有病毒再活化的病例報(bào)告，包括帶狀皰疹或乙肝病毒(HBV)再活化的嚴(yán)重病例。
部分病毒再活化病例發(fā)生死亡。
部分帶狀皰疹病例轉(zhuǎn)為播散性帶狀皰疹，帶狀皰疹性腦膜炎或眼部帶狀皰疹，需要暫停或永久停止來那度胺治療，并予以充分的抗病毒治療。
既往感染乙肝病毒(HBV)并接受來那度胺治療的患者罕見乙肝病毒再活化的報(bào)告。其中部分病例已進(jìn)展為急性肝衰竭，導(dǎo)致來那度胺停藥，并予以充分的抗病毒治療。應(yīng)在開始來那度胺治療之前明確乙肝病毒狀態(tài)。對(duì)于HBV感染檢測(cè)結(jié)果陽性的患者，建議咨詢有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生。對(duì)于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗體陽性但HBsAg陰性者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用來那度胺。應(yīng)在整個(gè)治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)這部分患者的活動(dòng)性HBV感染體征和癥狀。
初診的多發(fā)性骨髓瘤成年患者:
合并使用來那度胺時(shí)，75歲以上、ISSII期、ECOGPS≤C或CLcr<60mLmin的患者中不耐受(3級(jí)或4級(jí)不良事件、嚴(yán)重不良事件、停藥)的發(fā)生率更高。應(yīng)根據(jù)年齡、ISSIlI期、ECOGPS≤C或CLcr<60mL/min等情況，認(rèn)真評(píng)估患者接受來那度胺合并治療的耐受性(見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。
白內(nèi)障
在來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的患者中，白內(nèi)障的發(fā)生率更高，尤其是長期用藥時(shí)。推薦定期監(jiān)測(cè)患者視力。
增加慢性淋巴細(xì)胞白血病死亡率
在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)(1:1)臨床試驗(yàn)中，來那度胺用于一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來那度胺單藥治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。在一項(xiàng)期中分析中，來那度胺治療組的210例患者中34人死亡，與苯丁酸氮芥治療組相比，211例患者中18例死亡，總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為1.92[95％可信區(qū)間:1.08~3.41]，與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加92％相一致。此項(xiàng)研究于2013年7月因安全原因而終止。
來那度胺治療組的心血管嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來那度胺未被批準(zhǔn)也不推薦用于臨床對(duì)照試驗(yàn)以外的CLL治療。
其它注意
在齊普怡治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。
對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響
齊普怡對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在齊普怡使用者中曾有疲乏、頭暈、嗜睡、眩暈和視力模糊的報(bào)告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
心臟電生理:
一項(xiàng)全面QTc研究在60名健康男性受試者中評(píng)價(jià)了來那度胺對(duì)QT間期的影響。使用最大推薦劑量的2倍劑量給藥時(shí)，來那度胺沒有延長QTc間期。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側(cè)90％CI的最大上限低于10ms。

【齊普怡禁忌】
●孕婦。
●未達(dá)到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見[注意事項(xiàng)]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])
●對(duì)齊普怡活性成分或其中任何輔料過敏者。

【齊普怡性狀】
齊普怡內(nèi)容物為白色或類白色的粉末。

【齊普怡有效期】
18個(gè)月

【齊普怡批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字H20193115.

【齊普怡生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:齊魯制藥有限公司