申復(fù)寧(富馬酸二甲酯腸溶膠囊)

【申復(fù)寧適應(yīng)癥】
申復(fù)寧用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成年患者的治療：包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型。
【申復(fù)寧用法用量】
一般信息
申復(fù)寧的起始劑量為120mg每日兩次，口服。7天后，劑量應(yīng)增加至維持劑量240mg每日兩次，口服。若對(duì)維持劑量不耐受，則可考慮劑量暫時(shí)減少至120mg每日兩次。在4周內(nèi)應(yīng)恢復(fù)推薦劑量240mg每日兩次。若恢復(fù)至維持劑量仍無(wú)法耐受，應(yīng)考慮停用申復(fù)寧。隨餐服用申復(fù)寧可降低潮紅的發(fā)生率�；蛘撸�在服用申復(fù)寧前30分鐘服用非腸溶包衣阿司匹林(最高劑量為325mg)，可降低潮紅的發(fā)生率或嚴(yán)重程度(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
申復(fù)寧應(yīng)整粒吞服,不得壓碎或咀嚼，膠囊內(nèi)容物不得灑在食物上。申復(fù)寧可隨餐服用或不隨餐服用。
開(kāi)始治療前的血液檢查
在開(kāi)始治療前獲取全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)(包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
在采用申復(fù)寧治療前獲取血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素水平(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
特殊人群
無(wú)需根據(jù)體重、性別和年齡調(diào)整劑量。
目前尚未在肝損傷或腎損傷受試者中開(kāi)展研究。然而，這兩種情況預(yù)計(jì)不會(huì)影響對(duì)富馬酸單甲酯(MMF)的暴露量，因此無(wú)需調(diào)整劑量。
【申復(fù)寧注意事項(xiàng)】
速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫
首劑給藥后或在治療期間的任何時(shí)候，申復(fù)寧可能會(huì)引發(fā)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫。體征和癥狀包括呼吸困難、蕁麻疹及喉嚨腫脹和舌腫脹。如果患者出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或血管性水腫的癥狀或體征，應(yīng)按指示停用申復(fù)寧并立即就醫(yī)。
進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病
多發(fā)性硬化(MS)患者經(jīng)申復(fù)寧治療后，曾發(fā)生過(guò)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。PML是JC病毒(JCV)引起的一種腦部機(jī)會(huì)性病毒感染，通常僅發(fā)生在免疫力受損患者身上，往往會(huì)造成死亡或重度殘疾。曾有一例連續(xù)4年服用申復(fù)寧的患者在參與臨床試驗(yàn)期間發(fā)生致死性PML。在臨床試驗(yàn)期間，患者在服用申復(fù)寧的同時(shí)出現(xiàn)持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少癥(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)3.5年顯著＜0.5×109/L)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。該患者并未出現(xiàn)其他會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能受損的全身性疾病，先前也未接受過(guò)已知會(huì)引發(fā)PML的那他珠單抗治療。患者也未同時(shí)服用任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。
藥品上市后，在出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥(＜0.9×109/L)的情況下也曾發(fā)生過(guò)PML。雖然淋巴細(xì)胞減少癥對(duì)前述病例的作用是不確定的，但大多數(shù)PML病例發(fā)生于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.8×109/L持續(xù)6個(gè)月以上的患者中。
在出現(xiàn)提示PML的首個(gè)體征或癥狀時(shí)，停用申復(fù)寧并進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷評(píng)估。與PML相關(guān)的典型癥狀是多種多樣的，可在數(shù)天到數(shù)周內(nèi)進(jìn)展，包括身體一側(cè)的進(jìn)行性無(wú)力或肢體笨拙，視覺(jué)障礙和思維、記憶和方向的改變，導(dǎo)致意識(shí)模糊和人格改變。
在出現(xiàn)臨床體征或癥狀之前，MRI結(jié)果可能是明顯的。在接受與PML相關(guān)的其他MS藥物治療的患者中，根據(jù)MRI結(jié)果，以及在不存在PML特異性臨床體征或癥狀的情況下對(duì)腦脊液中JCVDNA的檢測(cè)，診斷并報(bào)告了PML病例。許多患者隨后出現(xiàn)PML癥狀。因此，采用MRI監(jiān)測(cè)可能與PML相一致的體征也許是有用的，任何可疑結(jié)果都應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查，才能對(duì)PML(如存在)及早診斷。與診斷時(shí)具有典型臨床體征和癥狀的PML患者相比，初始無(wú)癥狀的PML患者停用引發(fā)PML的另一種MS藥物后，PML相關(guān)的死亡率和發(fā)病率較低。目前尚不明確前述差異是由于及早發(fā)現(xiàn)和停止MS治療，還是由于患者的病情差異。
帶狀皰疹和其他嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染
使用申復(fù)寧曾發(fā)生帶狀皰疹嚴(yán)重病例，包括播散性帶狀皰疹、眼部帶狀皰疹、帶狀皰疹腦膜腦炎和帶狀皰疹脊膜脊髓炎。這些事件可能在治療期間的任何時(shí)間發(fā)生。監(jiān)測(cè)接受申復(fù)寧治療患者的帶狀皰疹體征和癥狀。如果發(fā)生帶狀皰疹，應(yīng)針對(duì)帶狀皰疹給予適當(dāng)治療。
使用申復(fù)寧還發(fā)生過(guò)其他嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染，包括嚴(yán)重病毒(單純皰疹病毒、西尼羅河病毒、巨細(xì)胞病毒)、真菌(念珠菌和曲霉菌)和細(xì)菌(諾卡菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、結(jié)核分枝桿菌)感染病例。在淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ALC)減少的患者以及ALC正常的患者中均報(bào)告了這些感染。這些感染累及腦、腦膜、脊髓、胃腸道、肺、皮膚、眼和耳。癥狀和體征符合這些感染中任何一種的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行診斷評(píng)估，并接受適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>帶狀皰疹或其他嚴(yán)重感染患者考慮暫停申復(fù)寧治療，直至感染痊愈(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
淋巴細(xì)胞減少癥
申復(fù)寧可能會(huì)降低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。在MS安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，在申復(fù)寧治療的第一年內(nèi)，平均淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大約下降30％，然后保持穩(wěn)定。停用申復(fù)寧后四周內(nèi)，平均淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，但未恢復(fù)至基線(xiàn)水平。6％的申復(fù)寧患者和＜1％的安慰劑患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L(正常下限為0.91×109/L)。經(jīng)申復(fù)寧或安慰劑治療的患者發(fā)生感染(分別為60％和58％)和嚴(yán)重感染(分別為2％和2％)的幾率是相似的。在對(duì)照試驗(yàn)中，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.8×109/L或＜0.5×109/L的患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率并未增加，雖然在一項(xiàng)擴(kuò)展試驗(yàn)中有一例患者在持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少癥(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)3.5年顯著＜0.5×109/L)的情況下出現(xiàn)PML(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
在對(duì)照和非對(duì)照臨床試驗(yàn)中，2％的患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于＜0.5×109/L持續(xù)至少6個(gè)月，該組絕大多數(shù)患者在繼續(xù)治療后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍然＜0.5×109/L。目前尚未在先前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者中對(duì)申復(fù)寧進(jìn)行研究。
按臨床指征，在開(kāi)始服用申復(fù)寧之前、開(kāi)始治療后6個(gè)月及之后每6～12個(gè)月，進(jìn)行CBC(包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))檢查。若淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)六個(gè)月以上＜0.5×109/L，則考慮中斷申復(fù)寧�？紤]到淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有可能延遲恢復(fù)，若因淋巴細(xì)胞減少而停用或中斷申復(fù)寧，則繼續(xù)獲取淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)直到其恢復(fù)為止�？紤]停止對(duì)嚴(yán)重感染患者的治療，直至痊愈。關(guān)于決定是否重新開(kāi)始申復(fù)寧治療應(yīng)根據(jù)臨床情況具體分析。
肝損傷
在藥品上市后，經(jīng)申復(fù)寧治療的患者中出現(xiàn)具有臨床意義的肝損傷病例。發(fā)病時(shí)間從開(kāi)始申復(fù)寧治療后數(shù)天到數(shù)個(gè)月不等。肝損傷的體征和癥狀包括：血清轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的5倍以上，總膽紅素升高到正常上限的2倍以上。上述異常在中止治療后消退。有些病例需入院治療。并無(wú)任一病例導(dǎo)致肝衰竭、肝移植或死亡。然而，新的血清轉(zhuǎn)氨酶升高與藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞損傷引起的膽紅素水平升高相結(jié)合，是嚴(yán)重肝損傷的重要預(yù)測(cè)因素，嚴(yán)重肝損傷可能會(huì)導(dǎo)致某些患者出現(xiàn)急性肝衰竭、肝移植或死亡。
在對(duì)照試驗(yàn)中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高(最多不超過(guò)正常上限的3倍)(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
按臨床指征，在開(kāi)始服用申復(fù)寧之前以及治療期間，獲取血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素水平。如果懷疑申復(fù)寧誘發(fā)具有臨床意義的肝損傷，則停用申復(fù)寧。
潮紅
申復(fù)寧可能會(huì)引發(fā)潮紅(如：溫?zé)�、發(fā)紅、瘙癢和/或燒灼感)。在臨床試驗(yàn)中，40％經(jīng)申復(fù)寧治療的患者都會(huì)出現(xiàn)潮紅。潮紅癥狀通常在開(kāi)始服用申復(fù)寧后很快出現(xiàn)，通常隨著時(shí)間的推移會(huì)有所改善或痊愈。絕大多數(shù)患者出現(xiàn)的潮紅為輕度或中度。3％的患者因潮紅而停用申復(fù)寧，不到1％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的潮紅癥狀，這些癥狀不危及生命，但需入院治療。隨餐服用申復(fù)寧可降低潮紅的發(fā)生率�；蛘�，在服用申復(fù)寧前30分鐘服用非腸溶包衣阿司匹林(最高劑量為325mg)，可降低潮紅的發(fā)生率或嚴(yán)重程度(參見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
【申復(fù)寧禁忌】
申復(fù)寧禁用于已知對(duì)富馬酸二甲酯或申復(fù)寧的任何輔料具有超敏反應(yīng)的患者，反應(yīng)包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
【申復(fù)寧性狀】
申復(fù)寧為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色的腸溶微片。
【申復(fù)寧有效期】
36個(gè)月
【申復(fù)寧批準(zhǔn)文號(hào)】
(1)國(guó)藥準(zhǔn)字H20244580;
(2)國(guó)藥準(zhǔn)字H20244581