貝博薩(注射用奧加伊妥珠單抗)

【貝博薩適應癥】
貝博薩適用于復發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞性白血病（ALL）成年患者。
【貝博薩用法用量】
推薦劑量
??在每次給藥前預先處理（參見下文）。
??第一個周期，針對所有患者，貝博薩每個周期的推薦總劑量為1.8mg/m2，分3次給藥，分別在第1天（0.8mg/m2）、第8天（0.5mg/m2）和第15天（0.5mg/m2）給藥。第1周期的持續時間為3周，但如果患者達到完全緩解（CR）或完全緩解伴血液學不完全恢復（CRi），以及/或者為從毒性中恢復，則可以將第1周期延長至4周。
??在后續周期內：
??對于達到CR或CRi的患者，貝博薩每個周期的推薦總劑量為1.5mg/m2，分3次給藥，分別在第1天（0.5mg/m2）、第8天（0.5mg/m2）和第15天（0.5mg/m2）給藥。后續周期的持續時間均為4周。
或
??對于未達到CR或CRi的患者，貝博薩每個周期的推薦總劑量為1.8mg/m2，分3次給藥，分別在第1天（0.8mg/m2）、第8天（0.5mg/m2）和第15天（0.5mg/m2）給藥。后續周期的持續時間均為4周。在3個周期內未達到CR/CRi的患者應停止貝博薩治療。
??對于需要接受造血干細胞移植（HSCT）的患者，則推薦的貝博薩的治療周期為2個。對于在2個周期的治療后仍未達到CR/CRi和未獲得微小殘留病（MRD）反應的患者，可以考慮對其進行第三個周期的治療（參見[注意事項]）。
??對于不需要接受HSCT的患者，可接受后續治療，最大周期數不超過6個。
表1為建議的給藥方案。
建議給藥前預處理和細胞減滅
??在用藥前，建議使用皮質類固醇、解熱藥和抗組胺藥進行預先處理。在輸液期間和輸液結束后至少1小時內，應觀察患者是否出現輸液相關反應的癥狀（參見[注意事項]）。
??對于外周血循環中有淋巴原始細胞的患者，在首次給藥之前，建議與羥基脲、類固醇和/或長春新堿聯合用藥進行細胞減滅，使外周原始細胞計數≤10,000/mm3。
劑量調整
根據表2-表4毒性反應的情況調整貝博薩劑量。在第一個治療周期內（即第8天和/或第15天），發生中性粒細胞減少或血小板減少不需要中斷貝博薩給藥，但是對于周期內發生非血液學毒性則建議暫時中斷給藥。如果由于貝博薩相關毒性而降低劑量，不可重新增加劑量。
表2.針對血液系統毒性的貝博薩劑量調整
a指導給藥的血小板計數應該排除輸血的影響。
表3.針對非血液學毒性的貝博薩劑量調整
a根據美國國立癌癥研究所制定的不良事件通用術語標準（NCICTCAE）（第3.0版）對嚴重程度進行分級。
表4.根據非血液學毒性導致給藥中斷的持續時間進行貝博薩劑量調整
復溶、稀釋和給藥指南
貝博薩復溶和稀釋后需避光保存。請勿冷凍復溶后的或稀釋后的溶液。
從復溶到給藥結束之間的最長時間應≤8小時，從復溶到稀釋之間的時間應≤4小時。
復溶：
??貝博薩為細胞毒性藥物。請遵循適用的特殊處理和棄置方法。
??計算所需的貝博薩給藥劑量(mg)和瓶數。
??每瓶使用4mL無菌注射用水復溶，復溶后貝博薩濃度為0.25mg/mL，吸取藥量為3.6mL（0.9mg）。
??輕輕旋轉藥瓶加速溶解。請勿搖晃。
??檢查復溶溶液中是否出現顆粒物和變色。復溶溶液應為澄清至乳狀、無色至微黃色，且不含可見異物。
??復溶溶液的儲存時間和條件見表5。
稀釋：
??根據患者體表面積，計算獲得適當劑量所需的復溶溶液的體積。使用注射器從藥瓶中取出所需量。丟棄瓶中剩余的未使用的貝博薩復溶溶液。
??將復溶溶液添加至含有0.9％氯化鈉注射液的輸液容器中，獲得50mL的總容積。建議使用由聚氯乙烯（PVC）（二-2-乙基己基苯二甲酸酯，含DEHP或不含DEHP）、聚烯烴（聚丙烯和/或聚乙烯）或乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）制成的輸液容器。
??輕輕倒置輸液容器以混合稀釋溶液。請勿搖晃。
??稀釋溶液的儲存時間和條件見表5。
給藥：
??稀釋溶液給藥之前及給藥期間的儲存時間和條件見表5。
??不需要過濾稀釋的溶液。然而，如果要過濾稀釋溶液，建議使用由聚醚砜（PES）、聚偏氟乙烯（PVDF）或親水性聚砜（HPS）制成的濾膜。切勿使用尼龍或混合纖維素酯（MCE）制成的濾膜。
??以50mL/h的速率在室溫下（20–25℃）將稀釋溶液進行1小時的輸液。建議使用由PVC（含DEHP或不含DEHP）、聚烯烴（聚丙烯和/或聚乙烯）或聚丁二烯制成的輸液管。
請勿將貝博薩與其他藥品混合使用或與其他藥品混合輸注。
表5為貝博薩復溶、稀釋及給藥的儲存時間和條件。
表5.貝博薩復溶、稀釋及給藥的儲存時間和條件
肝功能不全
總膽紅素≤1.5×ULN且AST/ALT≤2.5×ULN的患者使用貝博薩時，不需要調整起始劑量。
關于在給藥前總膽紅素>1.5×ULN和/或AST或ALT>2.5×ULN的患者中的安全性信息有限。除非是由于吉爾伯特綜合征（Gilbert’ssyndrome）或者紅細胞溶解所致，否則應中斷給藥，直至在每次給藥之前總膽紅素恢復至≤1.5×ULN且AST或ALT恢復至≤2.5×ULN。如果總膽紅素未恢復至≤1.5×ULN或AST或ALT未恢復至≤2.5×ULN，則應永久停止治療（參見[注意事項]及[藥代動力學]）。
腎功能不全
輕度、中度或重度腎功能損害（肌酐清除率[CLcr]分別為60-89mL/min、30-59mL/min或15-29mL/min）的患者無需調整起始劑量（參見[藥代動力學]）。貝博薩在終末期腎病患者中的安全性和有效性尚未研究。
老年人
老年患者無需進行劑量調整（參見[老年用藥]和[藥代動力學]）。
兒童
尚未確定貝博薩在兒童患者中的安全性和有效性。
【貝博薩注意事項】
肝臟毒性，包括肝小靜脈閉塞病（VOD）（也稱為肝竇阻塞綜合征）
在INO-VATEALL試驗中，在治療期間或之后，或者在完成治療接受一次HSCT之后，奧加伊妥珠單抗組有23/164名患者(14％)觀察到了肝臟毒性，包括嚴重、危及生命，和某些情況下致命的VOD。在治療或沒有接受HSCT干預的隨訪期間，末次給藥后長達56天時仍有VOD報告。從后續HSCT至VOD發病的中位時間為15天（范圍：3–57天）。在奧加伊妥珠單抗組，接受后續HSCT的79名患者中，有18/79名患者(23％)報告了VOD；在接受治療的全部164名患者中，有5/164名患者(3％)在研究治療期間或者沒有接受HSCT干預的隨訪期間報告了VOD。在奧加伊妥珠單抗治療后接受了HSCT的患者發生VOD的風險更高；使用含2種烷化劑（例如白消安與其他烷化劑聯合使用）的HSCT預處理方案以及在HSCT前末次總膽紅素水平≥ULN，與VOD風險增加顯著相關。對于接受奧加伊妥珠單抗治療的患者，發生VOD的其他風險因素包括持續性或既往肝臟疾病、既往HSCT、年齡增加、接受過多線挽救治療或者多個奧加伊妥珠單抗治療周期。既往出現過VOD或目前患有嚴重的肝病（例如肝硬化、結節狀再生性增生、活動性肝炎）的患者接受奧加伊妥珠單抗治療后，肝病惡化的風險增加，包括出現VOD。
密切監測VOD的體征和癥狀，包括總膽紅素升高、肝腫大（可能疼痛）、體重快速增加和腹水。由于存在VOD的風險，對于需要接受HSCT的患者，建議的奧加伊妥珠單抗治療持續時間為2個周期；對于2個周期后未達到CR/CRi和未獲得MRD反應的患者，可以考慮對其進行第三個周期的治療（參見[用法用量]）。對于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第一個月期間應密切監測肝臟情況，然后根據標準醫學規范降低監測頻率。
INO-VATEALL試驗中肝臟功能檢查結果異常的報告增加。分別有7/160（4％）、7/161（4％）和8/161（5％）名患者的肝臟功能檢查結果出現3/4級AST、ALT和總膽紅素異常。
在每次奧加伊妥珠單抗給藥之前和之后，應監測所有患者的肝臟功能檢查結果，包括ALT、AST、總膽紅素和堿性磷酸酶。如果肝臟檢查結果顯示升高，可能需要中斷奧加伊妥珠單抗給藥、減少給藥劑量或者永久停藥（參見[用法用量]）。
移植后非復發性死亡風險增加
在INO-VATEALL試驗中，與研究者所選化療方案組相比，接受奧加伊妥珠單抗治療的患者HSCT后非復發性死亡率更高，使得HSCT后100天的死亡率更高。
總體上，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有79/164（48％）名患者和35/162（22％）名患者接受了后續HSCT。奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組的HSCT后非復發性死亡率分別為31/79（39％）和8/35（23％）。
在奧加伊妥珠單抗組，HSCT后非復發性死亡的最常見原因包括VOD和感染。在這18例HSCT后VOD事件中，5例是致命的。奧加伊妥珠單抗組中，死亡時仍患有VOD的患者中，6名患者死于多器官衰竭（MOF）或感染（3名患者死于MOF，2名患者死于感染，1名患者死于MOF和感染）。
應密切監測HSCT后毒性，包括感染和VOD的體征和癥狀（參見[注意事項]）。
骨髓抑制
INO-VATEALL試驗中觀察到接受奧加伊妥珠單抗的患者出現骨髓抑制（參見[不良反應]）。
分別有83/164（51％）和81/164（49％）名患者報告了血小板減少和中性粒細胞減少。分別有23/164（14％）和33/164（20％）名患者報告了3級血小板減少和中性粒細胞減少。分別有46/164（28％）和45/164（27％）名患者報告了4級血小板減少和中性粒細胞減少。有43/164（26％）名患者報告了中性粒細胞減少伴發熱（可能危及生命）。對于在治療結束時達到CR或CRi的患者，奧加伊妥珠單抗組和研究者所選化療方案組分別有15/164（9％）名患者和3/162（2％）名患者在末次給藥后45天后血小板計數恢復到>50×109/L。
接受奧加伊妥珠單抗的患者中觀察到與骨髓抑制相關的并發癥（包括感染和流血/出血事件）（參見[不良反應]）。有79/164（48％）名患者報告了感染（包括嚴重感染，其中有些可能危及生命或致命）。有8/164（5％）名患者報告了致命感染，包括肺炎、敗血癥伴中性粒細胞減少、敗血癥、敗血性休克和假單胞菌敗血癥。有報告細菌、病毒和真菌感染。
54/164（33％）名患者報告了出血事件。8/164（5％）名患者報告了3或4級出血事件。1/164（1％）名患者報告了5級（致命）出血事件（腹腔內出血）。最常見的出血事件為鼻衄，共有24/164（15％）名患者報告。
在每次奧加伊妥珠單抗給藥前，監測全血細胞計數以及奧加伊妥珠單抗治療期間感染、出血或其他骨髓抑制導致的體征和癥狀。根據情況使用預防性抗感染藥，并且在奧加伊妥珠單抗治療期間和之后進行監測。在處理重度感染、流血/出血或其他骨髓抑制癥狀（包括重度中性粒細胞減少或血小板減少）時，可能需要中斷給藥、減少劑量或永久停用奧加伊妥珠單抗（參見[用法用量]）。
輸液相關反應
在INO-VATEALL試驗中觀察到接受奧加伊妥珠單抗的患者出現輸液相關反應。有4/164（2％）名患者報告了輸液相關反應（均為2級）。輸液相關反應一般發生在第1周期奧加伊妥珠單抗輸液結束后不久，可自行消退或通過醫學處理解決。
在給藥前，建議使用皮質類固醇、解熱藥和抗組胺藥預先處理（參見[用法用量]）。
在輸液期間和輸液結束后至少1小時內，密切監測患者，以防發生可能的輸液相關反應，包括例如發熱、寒戰、皮疹或呼吸問題等癥狀。如果發生輸液相關反應，應中斷輸液，并給予適當的醫學處理。根據輸液相關反應的嚴重程度，考慮停止輸液或者給予類固醇和抗組胺藥物。對于嚴重或危及生命的輸液反應，永久停用奧加伊妥珠單抗（參見[用法用量]）。
腫瘤溶解綜合征
在接受貝博薩治療的患者中，已有可能危及生命或致命的腫瘤溶解綜合征（TLS）報告（參見[不良反應]）。
對于高腫瘤負荷的患者，建議在給藥前預處理以降低尿酸水平和水合作用（參見[用法用量]）。
應監測患者TLS的體征和癥狀，并根據標準醫療實踐進行治療。
QT間期延長
在INO-VATEALL試驗中，4/162（3％）名患者出現按心率校正的QT間期（QTcF）延長。使用相對基線≥60msec的Fridericia公式進行QT間期校正。沒有患者的QTcF值>500msec。2/164(1％)名患者報告了2級QT延長。沒有報告任何≥3級的QT延長或尖端扭轉性室性心動過速事件（參見[不良反應]）。
對于有QTc延長病史或延長傾向的患者，正在使用已知可導致QT間期延長的藥物的患者，以及電解質紊亂的患者，應謹慎使用奧加伊妥珠單抗（參見[藥物相互作用]）。在開始治療前、開始使用已知可延長QTc的任何藥物之后，應獲得心電圖(ECG)和電解質檢測結果，并且在治療期間根據臨床指征定期監測（參見[藥物相互作用]）。
胚胎-胎兒毒性
基于其作用機制和動物研究結果，向孕婦給予奧加伊妥珠單抗可能會引起胚胎-胎兒損害。在動物研究中，奧加伊妥珠單抗產生胚胎-胎仔毒性的起始劑量的暴露量約是按照最大推薦劑量用藥的患者暴露量
的0.4倍（基于濃度時間曲線下面積(AUC)）。應告知有懷孕可能的女性在奧加伊妥珠單抗治療期間以及末次給藥后至少8個月內應采取有效的避孕措施。告知伴侶有懷孕可能的男性在奧加伊妥珠單抗治療期間以及末次給藥后至少5個月內應采取有效的避孕措施。應將對胎兒的潛在風險告知孕婦。
如果女性在奧加伊妥珠單抗治療期間妊娠或疑似妊娠，建議聯系其專業醫護人員（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]）。
【貝博薩禁忌】
??對貝博薩活性成份或任何輔料過敏的患者（參見[成份]）
??既往發生經確認的重度或存在持續性VOD/SOS的患者。
??患有嚴重的持續性肝病（例如肝硬化、結節性再生性增生、活動性肝炎）的患者。
【貝博薩性狀】
貝博薩為白色至類白色塊狀物或粉末。
【貝博薩有效期】
60個月。
【貝博薩批準文號】
國藥準字SJ20210033
【貝博薩生產企業】
企業名稱：WyethPharmaceuticalDivisionofWyethHoldingsLLC
生產地址：401NorthMiddletownRoad,PearlRiver,NY10965,UnitedStatesofAmerica.