安平希(瑞帕妥單抗注射液)

【安平希適應(yīng)癥】
安平希適用于國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)為0~2分的新診斷CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴溜(DLBCL)成人患者,應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松)聯(lián)合治療。
【安平希用法用量】
用法和使用說(shuō)明預(yù)防用藥
每次靜脈滴注開(kāi)始前30～60分鐘,應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥(對(duì)乙酰氨基酚0.5g,口服)、抗組胺藥(苯海拉明20mg,肌注)以及糖皮質(zhì)激素(地塞米松10mg,靜脈注射),以降低輸液相關(guān)反應(yīng)。
患者監(jiān)護(hù)
安平希的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行,并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)師或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。對(duì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24小時(shí)。
每名患者均應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)護(hù),監(jiān)測(cè)是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(見(jiàn)注意事項(xiàng)))。對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患
者,特別是有嚴(yán)重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥的愚者應(yīng)立即停止滴注。還應(yīng)該P(yáng)估e省定百出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征,必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查。預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤(rùn)的患者必須進(jìn)
行胸部X線(xiàn)檢查。在所有的癥狀消失和實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注,此時(shí)滴注速度不能超過(guò)原滴注速度的一半。如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)考慮停藥。
配制方法
無(wú)菌條件下抽取所需劑量的安平希,置于無(wú)菌無(wú)熱原的含0.9％氯化鈉的輸液袋中,稀釋到安平希的濃度為1mg/ml。配制后的注射液應(yīng)在室溫條件下8小時(shí)內(nèi)完成輸注。考慮到安平希不含抗微生物的防腐劑,一旦開(kāi)封應(yīng)立即使用。如配制好的注射液不能立即使用,可在2~8°C冰箱中保存時(shí)限不超過(guò)24小時(shí),超過(guò)藥品包裝盒標(biāo)示的有效期后不得繼續(xù)使用。
使用前應(yīng)觀察注射液有無(wú)微粒或變色，緩慢輕柔地顛倒輸液袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。由于安平希不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑,必須遵循無(wú)菌操作。
不能將安平希和其他藥物混合注射。
安平希絕不能未稀釋就靜脈注射，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。推薦劑量
安平希應(yīng)與CHOP化療聯(lián)合使用，推薦劑量為375mg/m2BSA（體表面積)，每個(gè)化療周期第1天給藥。化療藥物應(yīng)在安平希應(yīng)用后使用。至多治療6個(gè)治療周期(參見(jiàn)臨床試驗(yàn)）。
治療期間的劑量調(diào)整
不推薦安平希減量使用，與標(biāo)準(zhǔn)化療合用時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化療藥劑量可以減少。滴注速度
首次滴注:推薦起始滴注速度為50mg/h;最初60分鐘過(guò)后，如果無(wú)輸液反應(yīng)，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。
后續(xù)滴注:若患者之前的輸注無(wú)輸注反應(yīng)，起始滴注速度可為100mg/h，若患者在之前的輸注中出現(xiàn)了輸注反應(yīng)，則開(kāi)始輸注時(shí)應(yīng)以50mg/h進(jìn)行（見(jiàn)注意事項(xiàng))。在當(dāng)前輸注速度下若無(wú)輸注反應(yīng)發(fā)生，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。特殊人群
肝功能不全
尚無(wú)安平希用于肝功能不全患者的臨床研究資料。腎功能不全
尚無(wú)安平希用于腎功能不全患者的臨床研究資料。
老年人
老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整（參見(jiàn)老年用藥）
兒童
尚無(wú)安平希用于18歲以下患者的臨床研究資料
【安平希注意事項(xiàng)】
為提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者文件里滑晰記錄(或說(shuō)明）治療產(chǎn)品的商品名和批號(hào)。
輸液反應(yīng)
為提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者文件重清晰記錄(或說(shuō)明）治療產(chǎn)品的商品名和批號(hào)。
輸液反應(yīng)
安平希可導(dǎo)致輸注相關(guān)不良反應(yīng)，可能與細(xì)胞因子和/或其他化學(xué)介質(zhì)釋放有關(guān)。臨床上可能無(wú)法區(qū)分嚴(yán)重的輸液反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放綜合征。
嚴(yán)重輸液反應(yīng)通常發(fā)生于首次靜脈輸注開(kāi)始后2小時(shí)內(nèi)，表現(xiàn)為血壓升高、低血壓、寒戰(zhàn)、呼吸困難、震顫等癥狀（見(jiàn)不良反應(yīng))。在某些病例中，還可能發(fā)生腫瘤的快速溶解以及腫瘤溶解綜合征癥狀。
外周血惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)目高(>25×10L）或腫瘤負(fù)荷較高的患者，發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，應(yīng)特別謹(jǐn)慎處置。應(yīng)在輸液過(guò)程(尤其首次輸液)中對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者應(yīng)立即中止輸注，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。建議對(duì)3~4級(jí)的輸液反應(yīng)提供藥物治療給予解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥對(duì)癥治療，還可以給予吸氧、靜脈注射生理鹽水或支氣管擴(kuò)張劑治療，必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素。在大部分病例中，當(dāng)癥狀完全緩解以后，需以降低50％的輸注速率重新開(kāi)始治療（例如輸注速率由100mg/h降至50mg/h)。高風(fēng)險(xiǎn)患者首次輸注時(shí)應(yīng)考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個(gè)治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內(nèi)完成給藥。如果后續(xù)治療周期中淋巴細(xì)胞數(shù)目仍然>25×10°/L，則仍應(yīng)按此方式給藥。
●超敏反應(yīng)/速發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)
已有報(bào)道靜脈給予患者蛋白質(zhì)后發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)。應(yīng)準(zhǔn)備用于治療超敏反應(yīng)的藥物（如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇)以便發(fā)生超敏反應(yīng)時(shí)，可立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。
呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)
在首次輸注開(kāi)始后1~2小時(shí)內(nèi)可出現(xiàn)組織缺氧、肺部浸潤(rùn)和急性呼吸衰竭等肺部事件，部分事件可能繼發(fā)于嚴(yán)重的支氣管痙攣和呼吸困難。癥狀可能隨著時(shí)間的推移而加重，也可能臨床情況初期有所改善后發(fā)生惡俊因此對(duì)于發(fā)生肺部事件或者其他嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者應(yīng)該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為正。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤(rùn)病史的患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較大醫(yī)生在治療時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重肺部事件的患者應(yīng)該立即停止輸注，并且進(jìn)行積極的對(duì)癥治療。
腫瘤溶解綜合征（TLS)
安平希可介導(dǎo)CD20陽(yáng)性細(xì)胞發(fā)生快速溶解。腫瘤溶解可導(dǎo)致急性腎功能衰竭、高鉀血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥、高磷酸血癥、乳酸脫氫酶（LDH)水平升高，有時(shí)可致命。
對(duì)于高危患者[高腫瘤負(fù)荷或外周循環(huán)存在大量惡性腫瘤細(xì)胞（≥25×109L)的患者]，應(yīng)該考慮對(duì)TLS進(jìn)行預(yù)防。對(duì)這些患者使用安平希進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切和適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。對(duì)于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療，糾正電解質(zhì)異常，監(jiān)測(cè)腎功能和體液平衡，并給予支持治療，包括如有指征進(jìn)行透析。在部分病例中，對(duì)體征和癥狀進(jìn)行治療并且完全緩解以后，在同時(shí)采用TLS預(yù)防治療的情況下，可以繼續(xù)給予安平希治療。
應(yīng)該在復(fù)蘇設(shè)備齊全且即時(shí)可用的環(huán)境中，而且在經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤科/血液科醫(yī)生的密切監(jiān)護(hù)下進(jìn)行治療。
感染
安平希治療期間可發(fā)生嚴(yán)重感染，包括致命性感染。在整個(gè)治療過(guò)程均可能發(fā)生感染，經(jīng)抗感染治療后，大部分可恢復(fù)。
安平希不應(yīng)用于同時(shí)患有嚴(yán)重活動(dòng)性感染的患者（如結(jié)核病、敗血癥和機(jī)會(huì)性感染）。
對(duì)于具有復(fù)發(fā)或慢性感染史或易發(fā)生嚴(yán)重感染的潛在疾病的患者使用安平希治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)必須停止治療，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目垢腥局委煛?br/>乙型肝炎病毒(HBV)再激活
安平希治療患者可發(fā)生HBV再激活，HBV再激活通常會(huì)導(dǎo)致肝炎，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平和/或膽紅素水平增加。臨床試驗(yàn)中共3例受試者在接受安平希治療后發(fā)生HBV再激活:2例在第3周期治療后發(fā)生，接受恩替卡韋抗病毒殆療后恢復(fù);1例在第2周期第1天發(fā)生，研究結(jié)束時(shí)仍未恢復(fù)。同類(lèi)藥物曾報(bào)告在某些情況下導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡。當(dāng)出現(xiàn)HBV再激活時(shí)應(yīng)停止安平希及伴隨藥物的治療。
在開(kāi)始安平希治療前應(yīng)對(duì)所有患者根據(jù)當(dāng)?shù)刂改线M(jìn)行HBv的篩查，至少應(yīng)包括HBsAg和HBcAb指標(biāo)，也可通過(guò)其他適當(dāng)?shù)臉?biāo)記物以補(bǔ)充檢測(cè)。
處于活動(dòng)性乙肝的患者不應(yīng)使用安平希進(jìn)行治療。對(duì)于HBV血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的患者，在開(kāi)始接受治療前應(yīng)咨詢(xún)肝病專(zhuān)科醫(yī)生的意見(jiàn)，同時(shí)應(yīng)對(duì)其開(kāi)展監(jiān)測(cè)并遵循當(dāng)?shù)蒯t(yī)療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理，以預(yù)防HBV再激活的發(fā)生。發(fā)生HBV再激活時(shí)應(yīng)按照當(dāng)?shù)卦\療規(guī)范進(jìn)行抗病毒治療和HBVDNA滴度監(jiān)測(cè)。
血液系統(tǒng)不良反應(yīng)
雖然安平希單藥治療時(shí)不具有骨髓抑制性，但是因在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109L和/或血小板計(jì)數(shù)<75×109L的患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，考慮用于這類(lèi)人群治療時(shí)應(yīng)該慎重。同類(lèi)產(chǎn)品已被用于自體骨髓移植和其他可能骨髓功能下降的危險(xiǎn)人群，未產(chǎn)生骨髓毒性。
安平希聯(lián)合CHOP化療時(shí)，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)療實(shí)踐的常規(guī)，定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如果觀察到明顯的中性粒細(xì)胞減少，后續(xù)周期可給予相應(yīng)的生長(zhǎng)因子[例如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF）]預(yù)防性使用。對(duì)于存在骨髓受累和脾腫大的患者，應(yīng)密切觀察血小板及出血情況。發(fā)生血小板減少后根據(jù)血小板計(jì)數(shù)以及是否發(fā)生出血決定是否輸注血小板;發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血小板減少時(shí)應(yīng)考慮延遲給藥，不推薦安平希減量，標(biāo)準(zhǔn)化療藥物劑量可考慮減量。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者,后續(xù)治療周期可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長(zhǎng)因子。對(duì)于發(fā)生貧血的患者，考慮輸血治療或使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）類(lèi)藥物進(jìn)行治療。發(fā)生重度及以上貧血時(shí)應(yīng)考慮延遲給藥，減輕至輕度時(shí)可重新開(kāi)始給予安平希和標(biāo)準(zhǔn)化療。
腸梗阻和腸穿孔
臨床試驗(yàn)中接受安平希治療的受試者中3例腹部DLBCL患者發(fā)生腸梗阻和腸穿孔不良反應(yīng)，分別在第1周期、第2周期和第6周期治療后發(fā)生。其中，2例為腸梗阻(3級(jí))經(jīng)常規(guī)
胃腸減壓、對(duì)癥補(bǔ)液支持治療后恢復(fù)，未導(dǎo)致延遲或終止治療;1例同時(shí)發(fā)生腸梗阻(4級(jí))和小腸穿孔(4級(jí)）導(dǎo)致終止治療，經(jīng)外科治療后恢復(fù)。同類(lèi)產(chǎn)品聯(lián)合化療治療的NHL患者可發(fā)生腹痛、腸梗阻和腸穿孔，腸穿孔平均發(fā)生時(shí)間為.6(范圍1~77天)，在一些病例導(dǎo)致死亡，腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素為腹部淋巴瘤和局的行化療、潑尼松等藥物治療。
患者使用安平希治療期間如出現(xiàn)腹痛、腹膜刺激征或反復(fù)嘔吐等癥狀，特別是在治療早期出現(xiàn)，臨床上應(yīng)高度懷疑腸梗阻或腸穿孔，暫候或停止使用安平希治療，并進(jìn)行腹部X線(xiàn)或CT檢查以明確診斷，盡快采取相應(yīng)的手術(shù)或保守治療等措施，以盡量減少治療延誤的可能。對(duì)于腹部淋巴瘤患者，特別是同時(shí)進(jìn)行化療和糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，治療期間應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)可能的腸梗阻和腸穿孔癥狀，盡早明確診斷，并給予合適的治療。
心血管不良反應(yīng)
由于安平希輸注過(guò)程中能發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮輸注前12小時(shí)停用降壓藥物，并在治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。
安平希治療曾發(fā)生心肌缺血和心律失常等不良反應(yīng)，如室性或室上性心動(dòng)過(guò)速、室性或室上性期前收縮、心肌缺血、心電圖ST-T異常等，尚未發(fā)生過(guò)危及生命或?qū)е滤劳龅男呐K不良反應(yīng)。因此，使用安平希期間發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的心律失常時(shí)應(yīng)停止輸注。對(duì)發(fā)生有臨床意義的心律失常、有心臟病史或心臟毒性化療藥物用藥史的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。
進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML)
安平希臨床試驗(yàn)中尚未觀察到PML。同類(lèi)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用中已發(fā)生PML，大多數(shù)患者是在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，或在接受造血干細(xì)胞移植過(guò)程中發(fā)生。致命性PML的病例報(bào)告非常罕見(jiàn)。
在治療時(shí)，對(duì)報(bào)告有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者鑒別診斷時(shí)應(yīng)考慮到PML，視臨床需要咨詢(xún)神經(jīng)科醫(yī)生。出現(xiàn)PML的患者，應(yīng)停用安平希，合并使用的化療也應(yīng)停用或者減量。醫(yī)生應(yīng)特別提醒患者可能忽視的PML癥狀（如認(rèn)知、神經(jīng)或精神癥狀）。還應(yīng)告知其家屬或護(hù)理人員關(guān)注相關(guān)癥狀。
皮膚黏膜不良反應(yīng)
安平希臨床試驗(yàn)中尚未觀察到嚴(yán)重皮膚黏膜不良反應(yīng)。同類(lèi)產(chǎn)品治療中可發(fā)生嚴(yán)重甚至致命性皮膚黏膜不良反應(yīng)，如副腫瘤性天皰瘡、史蒂文斯-約翰遜綜合征、苔蘚樣皮炎、水泡大皰性皮炎和中毒性表皮壞死松解癥卡這些反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間不定，包括在治療第一天發(fā)生的報(bào)告。若出現(xiàn)疑似與安平希有關(guān)的此類(lèi)事件發(fā)生心應(yīng)永久停止治療。
第二惡性腫瘤
·安平希治療尚無(wú)急性髓系白血病(（AML)和骨髓增生綜合征(MDS）等第二惡性腫瘤發(fā)生。同類(lèi)產(chǎn)品聯(lián)合化療治療NHL患者后可發(fā)生AML和MDS等第二惡性腫瘤，也有年齡≥60歲的DLBCL患者在利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療后發(fā)生AML的報(bào)告。因此，安平希聯(lián)合化療期間，應(yīng)注意第二惡性腫瘤的發(fā)生，特別是對(duì)于年齡≥60歲的患者，需密切觀察，出現(xiàn)可疑情況時(shí)應(yīng)及時(shí)診斷、盡早治療。
免疫接種
尚未進(jìn)行安平希治療后活病毒疫苗免疫接種的安全性研究，不建議進(jìn)行活病毒疫苗的免疫接種。
使用安平希治療的患者可以接受非活疫苗接種，但對(duì)非活疫苗的應(yīng)答率可能會(huì)下降。同類(lèi)產(chǎn)品的研究顯示，與未接受治療的對(duì)照組健康志愿者相比，接受同類(lèi)產(chǎn)品治療的復(fù)發(fā)低級(jí)別的NHL患者對(duì)使用破傷風(fēng)回憶抗原和鑰孔戚血藍(lán)素(KLH）新抗原進(jìn)行的免疫接種的應(yīng)答率較低，但患者在治療前對(duì)多種抗原（肺炎鏈球菌、甲型流感、腮腺炎、風(fēng)疹和水痘）產(chǎn)生的平均抗體滴度，在使用同類(lèi)產(chǎn)品治療后至少能維持6個(gè)月。不相容性
未觀察到安平希與非PVC共擠膜袋或超低密度聚乙烯輸液器之間的不相容性。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
安平希對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響未知，但藥理學(xué)特性和迄今為止報(bào)告的不良反應(yīng)未顯示有上述影響。安平希給藥后可能出現(xiàn)頭暈、感覺(jué)減退，可能對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力有影響。為了避免輸液反應(yīng)應(yīng)預(yù)防用藥，輸注完成狀態(tài)穩(wěn)定后方可駕駛或操作機(jī)器。
腎功能損害
尚未確定安平希在腎功能損害患者中的安全性和有效性。
肝功能損害
尚未確定安平希在肝功能損害患者中的安全性和有效性
【安平希禁忌】
已知對(duì)安平希及其他CD20單克隆抗體（包括利妾昔單抗分、鼠源蛋白和安平希任何輔料過(guò)敏的患者禁用。
【安平希性狀】
安平希為無(wú)色或淡黃色液體,可微帶乳光。
【安平希有效期】
24個(gè)月
【安平希批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20220024
【安平希生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱(chēng):神州細(xì)胞工程有限公司
生產(chǎn)地址:北京市大興區(qū)北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)科創(chuàng)七街31號(hào)院
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