安瑞澤(注射用曲妥珠單抗)

【安瑞澤適應(yīng)癥】
轉(zhuǎn)移性乳腺癌：
安瑞澤適用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
早期乳腺癌：
安瑞澤適用于HER2陽性的早期乳腺癌：
●接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的單藥輔助治療。
●多柔比星和環(huán)磷酰胺化療后序貫安瑞澤與紫杉醇或多西他賽的聯(lián)合輔助治療。
●與多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助治療。
●與化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者
腫瘤直徑>2cm的乳腺癌。
轉(zhuǎn)移性胃癌：
安瑞澤聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠單抗只能用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2陽性的定義為使用已驗(yàn)證的檢測(cè)方法得到的IHC3+h或IHC2XxX/FISHXxX結(jié)果。
【安瑞澤用法用量】
請(qǐng)按‘輸液準(zhǔn)備’的要求對(duì)復(fù)溶后藥品進(jìn)行充分稀釋后使用。
請(qǐng)勿靜推或靜脈快速注射。
在安瑞澤治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2檢測(cè)。
使用其他任何生物制品替代需征得處方醫(yī)師的同意。
安瑞澤應(yīng)通過靜脈輸注給藥。
早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
每周給藥方案
初始負(fù)荷劑量：建議安瑞澤的初始負(fù)荷劑量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。
維持劑量：建議安瑞澤每周用量為2mg/kg。如果患者在首次輸注時(shí)耐受性良好，則后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。
3周給藥方案
初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復(fù)6mg/kg每三周給藥一次時(shí)輸注時(shí)間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時(shí)耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。
療程
●轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。
●乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療1年或至疾病復(fù)發(fā)或不可耐受的毒性（視何者為先）。不建議EBC延長(zhǎng)治療超過1年。
●轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。
劑量調(diào)整
輸注反應(yīng)
·對(duì)發(fā)生輕至中度輸注反應(yīng)患者應(yīng)降低輸注速率。
·對(duì)呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應(yīng)中斷輸注。
·對(duì)發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的輸注反應(yīng)患者：強(qiáng)烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注。
心臟毒性
曲妥珠單抗開始治療前應(yīng)進(jìn)行左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的檢測(cè)，治療期間也須經(jīng)常密切監(jiān)測(cè)LVEF。出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測(cè)1次LVEF
·LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16％。
·LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10％。
·4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≤15％，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。
·LVEF持續(xù)下降(＞8周)，或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。
減量
臨床試驗(yàn)中未減量使用過曲妥珠單抗。在化療導(dǎo)致的可逆的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用安瑞澤，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)，在此期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥。
漏用
如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應(yīng)盡快對(duì)其給予常規(guī)維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg)，不需等待至下一治療周期。此后，對(duì)于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗。
如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應(yīng)盡快重新給予初始負(fù)荷劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：4mg/kg；每三周一次的給藥方案：8mg/kg)，輸注時(shí)間約為90分鐘以上。此后，對(duì)于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗(每周一次的給藥方案：2mg/kg；每三周一次的給藥方案：6mg/kg)
輸液準(zhǔn)備
配置過程中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)處理曲妥珠單抗。避免產(chǎn)生過多的泡沫，不要搖晃配好的曲妥珠單抗溶液，以免影響從藥瓶中吸取的曲妥珠單抗的劑量。
溶液配制
安瑞澤不包含防腐劑，應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應(yīng)由滅菌注射用水（未提供）稀釋。配制好的曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml，pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應(yīng)目測(cè)有無顆粒產(chǎn)生和變色點(diǎn)。如果在無菌條件下操作，配制好的溶液可在2～8℃條件下保存48小時(shí)，不得冷凍。
用無菌注射器將7.2ml滅菌注射用水在裝有曲妥珠單抗凍干粉的西林瓶中緩慢注入，直接注射在凍干藥餅中。
輕輕旋動(dòng)藥瓶以幫助復(fù)溶。不得震搖！
配制好的溶液可能會(huì)有少量泡沫，將西林瓶靜止大約5分鐘。
配置溶液的稀釋
根據(jù)曲妥珠單抗初始負(fù)荷劑量4mg/kg或之后每1周2mg/kg維持劑量計(jì)算所需溶液的體積：
根據(jù)曲妥珠單抗初始負(fù)荷劑量8mg/kg或之后每3周6mg/kg維持劑量計(jì)算所需溶液的體積：
所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250ml0.9％氯化鈉輸液袋中，不可使用5％的葡萄糖液（見配伍禁忌）。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好應(yīng)立即使用。只有當(dāng)配制和稀釋是在嚴(yán)格控制和證實(shí)為無菌條件下進(jìn)行的，稀釋后的溶液可在2～8℃冷藏保存7天，和在不超過30℃的室溫下保存24小時(shí)。
【安瑞澤注意事項(xiàng)】）。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
在關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移性試驗(yàn)中，根據(jù)以往心功能不全定義的標(biāo)準(zhǔn)，與紫杉醇單藥治療組（1％-4％）相比，曲妥珠單抗XxX紫杉醇組中患者的發(fā)病率為9％-12％，在曲妥珠單抗單藥治療組中，發(fā)病率為6％-9％。曲妥珠單抗XxX蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺治療組（27％）中患者出現(xiàn)心功能不全的比率最高，并顯著高于蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺治療組（7％-10％）。在對(duì)心功能前瞻性監(jiān)測(cè)的后續(xù)試驗(yàn)中，與多西他賽單藥治療組（0％）相比，曲妥珠單抗XxX多西他賽治療組中患者出現(xiàn)有癥狀的心力衰竭的發(fā)病率為2.2％。這些試驗(yàn)中，出現(xiàn)心功能不全的大部分患者（79％）接受充血性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療后均有所改善。
早期乳腺癌（輔助治療）
乳腺癌輔助治療臨床試驗(yàn)中，連續(xù)監(jiān)測(cè)心功能（LVEF）。在BO16348試驗(yàn)中，中位隨訪時(shí)間為12.6個(gè)月（觀察組12.4個(gè)月，曲妥珠單抗治療1年組12.6個(gè)月）；在NSABPB31和NCCTGN9831試驗(yàn)中，中位隨訪時(shí)間AC-T組為7.9年，AC-TH組為8.3年。在NSABPB31和NCCTGN9831中，所有經(jīng)隨機(jī)分組且有AC后左心室射血分?jǐn)?shù)評(píng)估的患者中，6％的患者在AC方案化療后因出現(xiàn)心功能不全（AC方案化療結(jié)束時(shí)LVEF表2aNSABPB31、NCCTGN9831、BO16348和BCIRG006試驗(yàn)中新發(fā)的心功能不全（檢測(cè)指標(biāo)LVEF）的患者比例
a對(duì)于試驗(yàn)NSABPB31、NCCTGN9831和BO16348，從曲妥珠單抗治療開始起計(jì)算事件。對(duì)于試驗(yàn)
BCIRG006，從隨機(jī)分組日起計(jì)算事件。
b試驗(yàn)NSABPB31和試驗(yàn)NCCTGN9831方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇（AC→T）或紫杉
醇加曲妥珠單抗（AC→TH）。
c試驗(yàn)NSABPB31和試驗(yàn)NCCTGN9831合并的AC→TH組中位隨訪時(shí)間為8.3年。
d一年曲妥珠單抗治療組的中位隨訪時(shí)間為12.6個(gè)月。
e試驗(yàn)BCIRG006方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠單抗
（AC→TH）；多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）
圖1：NSABPB31和NCCTGN9831：首次出現(xiàn)LVEF較基線下降≥10％并且絕對(duì)值低于50％的累積發(fā)生率，死亡為競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)事件
圖2：BO16348試驗(yàn)：首次出現(xiàn)LVEF較基線下降≥10％并且絕對(duì)值低于50％的累積發(fā)生率，死亡為競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)事件
圖3：試驗(yàn)BCIRG006：LVEF相對(duì)于基線首次下降≥10％且降至低于50％伴死亡為競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)事件的時(shí)間的累積發(fā)生率
在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的三項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，單獨(dú)化療患者中3/4級(jí)心功能不全（有癥狀的充血性心力衰竭（CHF））發(fā)生率與紫杉烷類序貫曲妥珠單抗治療的患者相似（0.3-0.4％）。紫杉烷加曲妥珠單抗聯(lián)合治療患者發(fā)生率最高（2.0％）。第3年，接受AC→P（多柔比星XxX環(huán)磷酰胺之后用紫杉醇治療）XxXH（曲妥珠單抗）治療患者心臟不良事件發(fā)生率達(dá)3.2％，而AC→P治療組患者為0.8％。5年隨訪期未見累計(jì)心臟不良事件發(fā)病率增加。
在5.5年時(shí)，AC→D（多柔比星XxX環(huán)磷酰胺之后用多西他賽）、AC→DH（多柔比星XxX環(huán)磷酰胺，之后用多西他賽XxX曲妥珠單抗）和DCarbH（多西他賽、卡鉑和曲妥珠單抗）治療組有癥狀的心臟事件或LVEF事件分別為1.0％、2.3％和1.1％。對(duì)于有癥狀的CHF（NCI-CTC3-4級(jí)），AC→D、AC→DH和DCarbH治療組5年發(fā)生率分別為0.6％、1.9％和0.4％。AC→D與DCarbH組患者發(fā)生有癥狀的心臟事件的整體風(fēng)險(xiǎn)較低并且相似；相對(duì)AC→D和DCarbH治療組，AC→DH治療組發(fā)生有癥狀的心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，表現(xiàn)為有癥狀的心臟不良事件或LVEF事件累計(jì)發(fā)生率持續(xù)增至2.3％，而兩個(gè)對(duì)照治療組（AC→D和DCarbH）約為1％。
中位隨訪期12個(gè)月的結(jié)果在1年治療組中，完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療的患者出現(xiàn)NYHAⅢ-IV級(jí)心力衰竭的比率為0.6％。中位隨訪期3.6年后，接受曲妥珠單抗治療一年后的重度CHF和左心室功能不全發(fā)生率分別為0.8％和9.8％。
在研究BO16348中，中位隨訪期8年的結(jié)果，接受曲妥珠單抗治療一年后的重度CHF（NYHAⅢ-IV級(jí)）發(fā)生率為0.8％，輕度癥狀性和無癥狀性心室功能不全發(fā)生率為4.6％。
曲妥珠單抗治療患者中，71.4％重度CHF可逆（定義為事件發(fā)生后至少連續(xù)兩次測(cè)定LVEF值≥50％）；79.5％輕癥和無癥狀的左室功能不全的患者為可逆。約17％心功能不全相關(guān)的不良事件終點(diǎn)發(fā)生于曲妥珠單抗治療結(jié)束后。
在NSABPB-31和NCCTGN9831研究的聯(lián)合分析中，對(duì)AC→PH組（多柔比星XxX環(huán)磷酰胺，之后用紫杉醇XxX曲妥珠單抗）中位隨訪8.1年，與AC→PH組中位隨訪2.0年進(jìn)行的分析相比，新發(fā)心功能不全的發(fā)病率（檢測(cè)指標(biāo)LVEF）無變化：18.5％的AC→PH病人LVEF值降低10％～50％。在AC→PH組出現(xiàn)過有癥狀的充血性心力衰竭的病人，有64.5％的病人左心室功能不全可逆，在最近一次隨訪時(shí)無癥狀，90.3％的病人完全或部分LVEF恢復(fù)。
早期乳腺癌（新輔助療法）
在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)MO16432中，曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療（包括3個(gè)周期的多柔比星，其累計(jì)劑量180mg/m2），曲妥珠單抗治療組中有癥狀的心功能不全發(fā)生率達(dá)1.7％。但是，在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)BO22227，曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療（包括4個(gè)周期的表柔比星，其累積劑量300mg/m2）中位隨訪超過70個(gè)月時(shí)，曲妥珠單抗（靜脈給藥制劑）組中心力衰竭/充血性心力衰竭的發(fā)生率為0.3％。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在BO18255試驗(yàn)中，篩選期時(shí)，氟尿嘧啶/順鉑（FP）組和曲妥珠單抗XxX氟尿嘧啶/順鉑（HXxXFP）組的中位LVEF值分別為64％（范圍48％～90％）和65％（范圍50％～86％）。除含曲妥珠單抗治療組中1名患者（其LVEF的下降伴有心力衰竭）外，BO18255試驗(yàn)中記錄的多數(shù)LVEF下降均無臨床癥狀。
表3：LVEF相對(duì)于篩選期的變化情況總結(jié)（BO18255試驗(yàn)）
表4：心臟不良事件（BO18255試驗(yàn)）總體而言，心功能不全事件在治療組和對(duì)照組之間未出現(xiàn)顯著性差異。
輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）/超敏反應(yīng)
在所有曲妥珠單抗的臨床試驗(yàn)中都監(jiān)測(cè)到靜脈輸注曲妥珠單抗發(fā)生IRR，如寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱、呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動(dòng)過速、血氧飽和度下降和呼吸窘迫（參見[注意事項(xiàng)]）。
IRR臨床上很難與超敏反應(yīng)相區(qū)分。
根據(jù)不同適應(yīng)癥、曲妥珠單抗與化療聯(lián)合治療或單藥治療、不同的數(shù)據(jù)采集方法，各研究之間的各級(jí)IRR的發(fā)生率有所不同。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合治療組IRR發(fā)生率在49％至54％之間，而對(duì)照藥治療組在36％至58％之間（可能包含其他化療）。曲妥珠單抗聯(lián)合治療組，重度IRR（3級(jí)及以上）達(dá)5％至7％，對(duì)照藥治療組達(dá)5％至6％。
早期乳腺癌患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合治療組IRR發(fā)生率在18％至54％之間，而對(duì)照藥治療組在6％至50％之間（可能包含其他化療）。曲妥珠單抗聯(lián)合治療組，重度IRR（3級(jí)及以上）達(dá)0.5％至6％，對(duì)照藥治療組達(dá)0.3％至5％。
在早期乳腺癌新輔助療法方案下（BO22227），IRR發(fā)生率與上述臨床試驗(yàn)結(jié)果一致，靜脈輸注組是37.2％，重度的IRR（3級(jí)）發(fā)生率是2.0％，沒有發(fā)生4級(jí)和5級(jí)IRR。
在個(gè)別病例中觀察到過敏樣反應(yīng)。
血液學(xué)毒性
乳腺癌
血液學(xué)毒性在接受曲妥珠單抗單藥治療的轉(zhuǎn)移性患者中不常見，WHO分級(jí)3級(jí)的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血發(fā)生率低于1％。未觀察到WHO分級(jí)4級(jí)的毒性。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療WHO分級(jí)3級(jí)或4級(jí)的血液學(xué)毒性高于紫杉醇單藥治療的患者（34％比21％）。曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療3級(jí)或4級(jí)的血液學(xué)毒性高于多西他賽單藥治療的患者（3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率32％比22％，用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)）。曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療的患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥高于多西他賽單藥治療的患者（23％比17％）。
用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)，在BO16348試驗(yàn)中，曲妥珠單抗治療組0.4％患者從基線水平上升3或4級(jí)，對(duì)照組為0.6％。
貧血
隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者高于單獨(dú)化療的患者，貧血的總體發(fā)生率（30％vs21％[BO16348試驗(yàn)]）、NCI-CTC2～5級(jí)貧血的總體發(fā)生率（12.3％vs6.7％[NSABPB31]），需要輸血的貧血總體發(fā)生率（0.1％vs0[NCCTGN9831]）。曲妥珠單抗單藥（H0649g中）治療后，NCI-CTC3級(jí)貧血發(fā)生率<1％。在試驗(yàn)BO18255（轉(zhuǎn)移性胃癌）中，含曲妥珠單抗組與單獨(dú)化療組相比，貧血總發(fā)生率分別為28％和21％，NCICTC3/4級(jí)貧血分別為12.2％和10.3％。
中性粒細(xì)胞減少癥
乳腺癌輔助治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組高于單獨(dú)化療的患者，NCI-CTC4～5級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率（1.7％vs0.8％[NCCTGN9831]）和2～5級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率（6.4％vs4.3％[NSABPB31]）。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合骨髓抑制化療的患者NCI-CTC3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率（32％vs22％）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率（23％vs17％）也高于單獨(dú)化療的患者。在試驗(yàn)BO18255（轉(zhuǎn)移性胃癌）中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組相比，NCICTC3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為36.8％和28.9％，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少分別為5.1％和2.8％。
肝臟和腎臟毒性
乳腺癌
曲妥珠單抗單藥治療轉(zhuǎn)移癌患者時(shí)，有12％患者會(huì)出現(xiàn)WHO3或4級(jí)肝臟毒性，該毒性與其中60％患者的肝臟疾病進(jìn)展有關(guān)。
與紫杉醇單藥治療患者相比，使用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的患者發(fā)生WHO3或4級(jí)肝毒性的頻率更低（7％vs15％）。并且沒有觀察到WHO3或4級(jí)腎臟毒性的發(fā)生。
上市后，經(jīng)病理證實(shí)有腎小球病變的腎病綜合征鮮有報(bào)告。腎病發(fā)生的時(shí)間在曲妥珠單抗治療開始4個(gè)月到大約18個(gè)月間。腎臟的病理表現(xiàn)有：膜性腎小球腎炎、局灶性腎小球硬化、纖維樣腎小球腎炎。腎病的并發(fā)癥有容量負(fù)荷過重和充血性心力衰竭。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在BO18255試驗(yàn)中，未觀察到兩治療組在肝臟和腎臟毒性方面出現(xiàn)顯著性差異。
NCI-CTCAE（3.0版）≥3級(jí)腎臟毒性反應(yīng)在FPXxXH組中的發(fā)生率未顯著高于FP組（兩組發(fā)生率分別為3％和2％）。
NCI-CTCAE（3.0版）≥3級(jí)不良事件（SOC中所收錄的肝膽疾病不良事件）：報(bào)告的唯一不良事件為高膽紅素血癥，其在FPXxXH組中的發(fā)生率未顯著高于FP組（兩組發(fā)生率分別為1％和<1％）。
感染
曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者，高于單獨(dú)化療的患者。感染的總體發(fā)生率（46％vs30％[H0648g]）、NCI-CTC2-5級(jí)感染/發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的總體發(fā)生率（24.3％vs13.4％[NSABPB31]）和3-5級(jí)感染/發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的總體發(fā)生率（2.9％vs1.4％[NCCTGN9831]）。輔助治療中感染發(fā)生的最常見部位有：上呼吸道、皮膚和尿道。
在試驗(yàn)BCIRG006中，曲妥珠單抗添加至AC-T時(shí)的感染總發(fā)生率升高，但曲妥珠單抗添加至TCH時(shí)未升高[44％（AC-TH），37％（TCH），38％（AC-T）]。三組的NCI-CTC3-4級(jí)感染發(fā)生率相似[25％（AC-TH），21％（TCH），23％（AC-T）]。
治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合骨髓抑制的化療藥物組患者報(bào)告的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高于（23％vs17％）單獨(dú)化療的患者。
曲妥珠單抗治療的患者觀察到感染的發(fā)生率增加，主要是臨床意義較小的輕度上呼吸道感染或尿道感染。
肺部反應(yīng)
乳腺癌輔助治療
乳腺癌輔助治療的女性患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者高于單獨(dú)化療的患者，NCI-CTC2～5級(jí)肺部反應(yīng)的發(fā)生率（14％vs5％[NSABPB31]），NCI-CTC3～5級(jí)肺部反應(yīng)和自發(fā)報(bào)道的2級(jí)呼吸困難發(fā)生率（3.4％vs0.9％[NCCTGN9831]）。曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單獨(dú)化療的患者最常見的肺部反應(yīng)為呼吸困難（NCI-CTC2～5級(jí)：11.8％vs4.6％[NSABPB31]：NCI-CTC2～5級(jí)：2.4％vs0.2％[NCCTGN9831]）。
肺炎/肺浸潤(rùn)的發(fā)生率，曲妥珠單抗治療的患者為0.7％，單獨(dú)化療的患者為0.3％。曲妥珠單抗治療的患者中，3例發(fā)生致死性呼吸衰竭，其中1例表現(xiàn)為多臟器功能衰竭綜合征。單獨(dú)化療的患者中，1例發(fā)生致死性呼吸衰竭。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
接受曲妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者肺部毒性的發(fā)生率也有增加。肺部的不良事件作為輸注反應(yīng)的一部分在上市后有報(bào)道，肺不良事件包括：支氣管痙攣、低氧血癥、呼吸困難、肺浸潤(rùn)、胸腔積液、非心源性肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征。具體描述見[注意事項(xiàng)]。
血栓/栓塞
在四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，三項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療患者血栓形成的發(fā)生率高于單獨(dú)化療的患者（2.6％vs1.5％[NSABPB31]，2.5％和3.7％vs2.2％[BCIRG006]和2.1％vs0％[H0648g]）。
腹瀉
乳腺癌
乳腺癌輔助治療的女性患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者高于單獨(dú)化療的患者，NCl-CTC2～5級(jí)腹瀉發(fā)生率（6.7％vs5.4％[NSABPB31]）、NCI-CTC3～5級(jí)腹瀉發(fā)生率（2.2％vs0％[NCCTGN9831]）、NCI-CTC1～4級(jí)腹瀉發(fā)生率（7％vs1％[BO16348]）。在試驗(yàn)BCIRG006中，接受曲妥珠單抗治療的女性中的3-4級(jí)腹瀉[5.7％AC-TH，5.5％TCHvs.3.0％AC-T]及1-4級(jí)腹瀉[51％AC-TH，63％TCHvs.43％AC-T]發(fā)生率升高。接受曲妥珠單抗單藥治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腹瀉發(fā)生率為27％。轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者較僅接受化療的患者腹瀉的發(fā)生率更高。
轉(zhuǎn)移性胃癌
在BO18255試驗(yàn)中，含曲妥珠單抗治療組和對(duì)照組中分別有109名患者（37％）和80名患者（28％）出現(xiàn)了各種嚴(yán)重度級(jí)別的腹瀉。根據(jù)NCI-CTCAE3.0版的嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)P組和FPXxXH組分別有4％和9％的患者出現(xiàn)了≥3級(jí)腹瀉。
免疫原性
在早期乳腺癌（EBC）新輔助研究BO22227中，中位隨訪時(shí)間超過70個(gè)月時(shí)，曲妥珠單抗（靜脈給藥制劑）組中有10.1％（30/296）的患者產(chǎn)生了抗曲妥珠單抗的抗體。在30例安瑞澤治療的患者中，有2例的基線后樣本中檢測(cè)到中和的抗曲妥珠單抗的抗體。
這些抗體的臨床相關(guān)性尚不清楚。抗曲妥珠單抗的抗體對(duì)安瑞澤的藥代動(dòng)力學(xué)，療效[按病理學(xué)完全緩解率（pCR）評(píng)價(jià)]和無事件生存期（EFS）評(píng)估及安全性[根據(jù)治療相關(guān)反應(yīng)（ARRs）事件評(píng)估]無影響。
抗體生成發(fā)生率高度依賴于檢測(cè)方法的靈敏性和特異性。另外，試驗(yàn)中檢測(cè)到的抗體陽性率（包括中和抗體）還會(huì)受到其它因素影響，包括分析方法、樣本的處理、樣本的收集時(shí)間、伴隨的藥物治療和其它的合并疾病。由于這些原因，比較曲妥珠單抗的陽性率和其它產(chǎn)品抗體的陽性率可能會(huì)使人誤解。
上市后經(jīng)驗(yàn)
以下藥物不良反應(yīng)為曲妥珠單抗上市后經(jīng)驗(yàn)中確認(rèn)的不良反應(yīng)。
表5：上市后治療中報(bào)告的不良反應(yīng)
不良事件
下表給出了以往接受曲妥珠單抗治療的患者所報(bào)告的不良事件。由于沒有證據(jù)表明曲妥珠單抗與這些事件之間存在因果關(guān)系，在向管理部門報(bào)告時(shí)，下列不良事件不應(yīng)考慮歸屬于預(yù)期事件。
表6：不良事件
【安瑞澤禁忌】
禁用于已知對(duì)曲妥珠單抗過敏或者對(duì)任何安瑞澤輔料過敏的患者。
【安瑞澤性狀】
每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末150mg，為白色至淡黃色塊狀疏松體。溶解后為無色至淡黃色，澄清至微乳光溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。
【安瑞澤有效期】
2-8℃避光保存和運(yùn)輸。自生產(chǎn)之日起，有效期為12個(gè)月。
【安瑞澤批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20233107
【安瑞澤生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：海正生物制藥有限公司
生產(chǎn)企業(yè)：浙江省杭州市富陽區(qū)胥口鎮(zhèn)海正路8號(hào)